Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität neuartiger Therapeutika bei Patienten mit frühem rezidiviertem metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (COMPASS-TNBC)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten (die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sind), die an einem pathologisch dokumentierten Brustkrebs leiden, d. h.:

   • Fortgeschrittene/inoperable (Patienten, die mit kurativer Absicht behandelt werden können, sind nicht geeignet) oder metastasiert.
   • HER2-negativ (IHC 0, 1+ oder IHC 2+/ISH-), basierend auf lokaler Beurteilung gemäß ASCO/CAP-Richtlinien 1.
   • Dokumentiert als Hormonrezeptor-negativ (sowohl Östrogenrezeptoren als auch Progesteronrezeptoren sind negativ [Östrogenrezeptoren und Progesteronrezeptoren < 10 %]) gemäß den GEFPICS-Richtlinien im metastasierten Umfeld 2.
2. Patienten müssen eine ausreichende Gewebeprobe bereitstellen: entweder aus einer neuen Biopsie einer Metastasenstelle oder aus der aktuellsten Archivbiopsie, die zum Zeitpunkt der Diagnose der metastasierten Erkrankung entnommen wurde, sofern diese innerhalb eines Monats nach der ICF-Unterschrift durchgeführt wurde. Darüber hinaus kann zusätzlich zu den bereitgestellten aktuellen Archivgeweben eine Archivprobe des Primärtumors eingereicht werden (falls verfügbar).

3. Patienten mit frühem Rückfall von dreifach negativem Brustkrebs, d. h.:

   • Patienten, die im lokalisierten Stadium eine neo-/adjuvante Chemotherapie erhalten haben.
   • Radiologische und anatomopathologische Hinweise auf ein Wiederauftreten oder Metastasieren der Krankheit während einer (neo)adjuvanten Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende aller Behandlungen mit kurativer Absicht.
4. Patienten mit keimpathologischen BRCA1/2-Mutationen sind für die Studie geeignet, wenn sie zuvor eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren erhalten haben.
5. ECOG PS von 0 bis 2.
6. LVEF ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
7. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn.
8. Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde (und sich von der Biopsiestelle unterscheidet), die zu Studienbeginn als RECIST 1.1-Zielläsion gilt.
9. Eine angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Randomisierung/Einschreibung.

10. Patienten mit leptomeningealen oder Hirnmetastasen können in die Studie einbezogen werden, wenn die Symptome mit Kortikosteroiden bis zu 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent kontrolliert werden. Patienten mit Hirnmetastasen müssen vor Studienbeginn gegebenenfalls eine Strahlentherapie erhalten. Die antikonvulsive Therapie muss mindestens 14 Tage vor C1D1 stabil sein.

    Reproduktion

11. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind.

    Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests (ein negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch und ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung).

    Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit mindestens 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn ihre luteinisierenden Hormon- und follikelstimulierenden Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen.
    • Frauen ≥ 50 Jahre würden als postmenopausal gelten, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, vor > einem Jahr eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation hatten oder mit der letzten eine durch Chemotherapie induzierte Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr her).
12. Teilnahmeberechtigt sind Frauen, die chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie).
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 7 Monate nach der letzten Studiendosis fortzusetzen Behandlung. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Weibliche Patientinnen müssen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Eizellenspende und Stillen verzichten. Es ist eine akzeptable Praxis, während der Dauer der Studie und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
14. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom mit Spermizid verwenden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der Dauer der Studie und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieser Zeit ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Darüber hinaus sollten männliche Patienten während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Kind zeugen oder Sperma spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung der Spermien in Betracht gezogen werden.
15. Patientinnen dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums sowie für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Die Konservierung von Eizellen sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden. Einverständniserklärung
16. Der Patient muss die schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) verstehen, unterzeichnen und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und willens sein, die Studienbesuche und das Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
17. Der Patient muss einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder Anspruch darauf haben.

Ausschlusskriterien:

1. Hinweise auf eine unbehandelte Rückenmarkskompression oder auf leptomeningeale oder Hirnmetastasen, die eine Gabe von mehr als 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag erfordern.

   Hinweis: Unbehandelte Rückenmarkskompression: Patienten können nach angemessener Behandlung der Rückenmarkskompression an der Studie teilnehmen.

2. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion, schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, nehmen erheblich zu Es besteht das Risiko, dass Nebenwirkungen auftreten oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt wird, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
3. Hat eine klinisch bedeutsame Hornhauterkrankung.
4. Hat eine Vorgeschichte von nichtinfektiöser ILD/Pneumonitis, einschließlich Strahlenpneumonitis, die Steroide erforderte, hat aktuelle ILD/Pneumonitis oder hat den Verdacht auf ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
5. Unkontrollierte oder schwerwiegende Lungenerkrankung oder vorherige Pneumonektomie.
6. Aktive Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen, die einer Behandlung bedürfen, oder eine aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre. Zu beachten ist, dass Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), nicht ausgeschlossen sind. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Typ-1-Diabetes oder Hypothyreose, die unter der Behandlung stabil sind oder keine systemische Behandlung benötigen.
7. Aktive primäre Immunschwäche.

8. Hat eine aktive oder unkontrollierte Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion.

   Anspruchsberechtigt sind Patienten, wenn sie:

   1. Wurden kurativ gegen eine HCV-Infektion behandelt, wie klinisch und durch virale Serologie nachgewiesen wurde
   2. Sie haben eine HBV-Impfung mit ausschließlich Anti-HBs-Positivität und ohne klinische Anzeichen einer Hepatitis erhalten
   3. Sind HBsAg- und Anti-HBc+ (d. h. diejenigen, die HBV nach der Infektion beseitigt haben) und erfüllen die Bedingungen i-iii des nachstehenden Kriteriums d:
   4. Sind HBsAg+ mit einer chronischen HBV-Infektion (die 6 Monate oder länger anhält) und erfüllen die folgenden Bedingungen i-iii:

   ich. HBV-DNA-Viruslast < 2000 IE/ml ii. Sie haben normale Transaminasenwerte oder, wenn Lebermetastasen vorliegen, abnormale Transaminasen mit einem Ergebnis von AST/ALT <5× ULN, die nicht auf eine HBV-Infektion zurückzuführen sind. iii. Beginnen Sie mit einer antiviralen Behandlung oder halten Sie diese aufrecht, wenn dies gemäß den Angaben des Prüfarztes klinisch angezeigt ist

9. Patienten mit bekanntermaßen kontrollierter HIV-Infektion und nicht nachweisbarer HIV-DNA sind für die Studie geeignet.

   Hinweis: Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion zu definieren: nicht nachweisbare virale RNA, CD4+-Anzahl ≥ 350, keine AIDS-definierende opportunistische Infektion in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate und Stabilität für mindestens 4 Wochen danach die gleichen Anti-HIV-Medikamente (was bedeutet, dass in diesem Zeitraum keine weiteren Änderungen an der Anzahl oder Art der antiretroviralen Medikamente in der Behandlung zu erwarten sind). Wenn eine HIV-Infektion die oben genannten Kriterien erfüllt, wird eine Überwachung der viralen RNA-Last und der CD4+-Zahl empfohlen. Patienten müssen während des Screening-Zeitraums auf HIV getestet werden, wenn dies durch örtliche Vorschriften oder ein Institutional Review Board (IRB)/Ethikkomitee (EC) zulässig ist.

10. Jede gleichzeitige systemische Therapie (z.B. Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie...), Strahlentherapie, Prüfpräparat oder biologische Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

11. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung behandelt wurde.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
12. Hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf entweder die Studienbehandlung(en) oder inaktive Inhaltsstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Polysorbat 80 von Dato-DXd) oder hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
13. Patienten, die zuvor mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten behandelt wurden, die auf TROP2 abzielen (z. B. Sacituzumab Govitecan), sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
14. Beurteilung des Prüfarztes, dass die Patienten nicht an der Studie teilnehmen sollten, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
15. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

16. Der Patient hat eine klinisch bedeutsame, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Herzereignisse, einschließlich einer der folgenden:

    1. Vorgeschichte von Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
    2. Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    3. Dokumentierte Kardiomyopathie.
    4. Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
    5. Vorgeschichte jeglicher Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades), supraventrikulärer, nodaler Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen in den letzten 12 Jahren Monate.
    6. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor dem Screening zulässig.
17. Patienten mit vorheriger Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder der Erwartung eines Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in Dosen von weniger als 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent.
18. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. (Siehe Anforderungen zur Empfängnisverhütung in Anhang 7 dieses Protokolls).
19. Verabreichung abgeschwächter Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung erforderlich sein wird.
20. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Vormundschaft stehen oder für die es aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen unmöglich wäre, sich der im Rahmen des Prozesses erforderlichen medizinischen Betreuung zu unterziehen.
21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen vor der Einschreibung und während der Studienbehandlung.