Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i działanie przeciwnowotworowe nowych leków u pacjentów z wczesnym nawrotem potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami (COMPASS-TNBC)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej (którzy w chwili podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat), u których występuje patologicznie udokumentowany rak piersi, czyli:

   • Zaawansowane/nieoperacyjne (nie kwalifikują się pacjenci, których można leczyć z zamiarem wyleczenia) lub z przerzutami.
   • HER2-ujemny (IHC 0, 1+ lub IHC 2+/ISH-) na podstawie lokalnej oceny zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP 1.
   • Udokumentowany jako negatywny pod względem receptorów hormonalnych (zarówno receptory estrogenowe, jak i progesteronowe są negatywne [receptory estrogenowe i receptory progesteronowe < 10%]) zgodnie z wytycznymi GEFPICS w przypadku przerzutów 2.
2. Pacjenci muszą dostarczyć odpowiednią próbkę tkanki: pobraną z nowej biopsji miejsca przerzutów lub z ostatniej biopsji archiwalnej wykonanej w momencie rozpoznania choroby przerzutowej, jeśli została wykonana w ciągu 1 miesiąca od podpisania ICF. Dodatkowo można przesłać archiwalną próbkę guza pierwotnego (jeśli jest dostępna) jako dodatek do wszelkich dostarczonych ostatnio tkanek archiwalnych.

3. Pacjenci, u których wystąpił wczesny nawrót potrójnie ujemnego raka piersi, tj.:

   • Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię neo/adjuwantową w stadium miejscowym.
   • Radiologiczne i anatomopatologiczne dowody nawrotu choroby lub przerzutów podczas leczenia (neo)adjuwantowego lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia wszystkich terapii mających na celu wyleczenie.
4. Do badania kwalifikują się pacjenci z patologicznymi mutacjami w genie BRCA1/2, jeśli otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem PARP.
5. ECOG PS od 0 do 2.
6. LVEF ≥ 50% w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
7. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 14 dni przed przypisaniem leczenia.
8. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nie napromieniana (i inna niż miejsce biopsji), która na początku kwalifikuje się jako zmiana docelowa RECIST 1.1.
9. Odpowiedni okres wymywania leczenia przed randomizacją/włączeniem.

10. Do badania można włączyć pacjentów z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu, jeśli objawy są kontrolowane za pomocą kortykosteroidów w dawce do 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki. Pacjenci z przerzutami do mózgu muszą zostać poddani radioterapii, jeśli jest to wskazane, przed przystąpieniem do badania. Leczenie przeciwdrgawkowe musi być stabilne przez co najmniej 14 dni przed C1D1.

    Reprodukcja

11. Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które prowadzą stosunki seksualne z niesterylnym partnerem płci męskiej.

    W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego (ujemny test ciążowy z surowicy podczas wizyty przesiewowej oraz ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku).

    Kobiety będą uznawane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują od co najmniej 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

    • Kobiety w wieku < 50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich stężenie hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym określonym w placówce.
    • Kobiety w wieku ≥ 50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, jeśli menopauza wywołana promieniowaniem wystąpiła przed ostatnią miesiączką > 1 rok, a menopauza wywołana chemioterapią przed ostatnią miesiączką miesiączka > 1 rok temu).
12. Kwalifikują się kobiety, które są sterylne chirurgicznie (tj. obustronna salpingektomia, obustronna wycięcie jajników lub całkowita histerektomia).
13. Pacjentki w wieku rozrodczym, aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badania leczenie. Nie wszystkie metody antykoncepcji są wysoce skuteczne. Pacjentki muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych i karmienia piersią w trakcie badania oraz przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez czas trwania badania i okres wymywania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
14. Niesterylni mężczyźni, którzy współżyją seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez czas trwania badania i okres wymywania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki pacjenta płci męskiej stosowały przez cały ten okres co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od płodzenia dzieci lub oddawania nasienia w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć konserwację nasienia.
15. Pacjentkom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od chwili badania przesiewowego i przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu leku objętego badaniem. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zachowanie komórek jajowych
16. Pacjent musi zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu. Pacjent powinien być w stanie i chcieć podporządkować się wizytom studyjnym i procedurze zgodnie z protokołem.
17. Pacjent musi należeć do systemu zabezpieczenia społecznego lub być jego beneficjentem.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody na nieleczony ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu, wymagające podawania więcej niż 10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika.

   Uwaga: Nieleczony ucisk rdzenia kręgowego: pacjenci mogą zostać włączeni do badania po odpowiednim leczeniu ucisku rdzenia kręgowego.

2. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, niekontrolowana lub znacząca choroba układu krążenia, poważne upośledzenie czynności płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zagrozić zdolności pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
3. Ma klinicznie istotną chorobę rogówki.
4. Czy u pacjenta występowała w przeszłości niezakaźna ILD/zapalenie płuc, w tym popromienne zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów, obecnie choruje na ILD/zapalenie płuc lub podejrzewa ILD/zapalenie płuc, czego nie można wykluczyć na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
5. Niekontrolowana lub znacząca choroba płuc lub wcześniejsza pneumonektomia.
6. Aktywne choroby tkanki łącznej lub stany zapalne wymagające leczenia lub aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 5 lat. Co ważne, nie wyklucza się pacjentów z bielactwem nabytym, chorobą Grave’a lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego (w ciągu ostatnich 2 lat). Do badania kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1 lub niedoczynnością tarczycy, stabilnie leczeni lub niewymagający leczenia systemowego.
7. Aktywny pierwotny niedobór odporności.

8. Ma aktywne lub niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

   Pacjenci kwalifikują się, jeśli:

   1. Zostały wyleczone z powodu zakażenia HCV, co wykazano klinicznie i w badaniach serologicznych wirusa
   2. Otrzymali szczepienie przeciwko HBV, z wynikiem pozytywnym jedynie anty-HBs i bez klinicznych objawów zapalenia wątroby
   3. Czy HBsAg- i anty-HBc+ (tj. osoby, które wyeliminowały HBV po zakażeniu) i spełniają warunki i-iii kryterium d poniżej:
   4. Czy HBsAg+ ma przewlekłe zakażenie HBV (trwające 6 miesięcy lub dłużej) i spełnia warunki i-iii poniżej:

   I. Miano wirusa DNA HBV < 2000 IU/ml ii. Czy poziom transaminaz jest prawidłowy lub, jeśli występują przerzuty do wątroby, nieprawidłowy poziom transaminaz, a wynik AST/ALT <5× GGN, którego nie można przypisać zakażeniu HBV iii. Rozpocznij lub kontynuuj leczenie przeciwwirusowe, jeśli według badacza jest to wskazane klinicznie

9. Do badania kwalifikują się pacjenci ze stwierdzonym kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV i niewykrywalnym DNA wirusa HIV.

   Uwaga: aby zdefiniować dobrze kontrolowane zakażenie wirusem HIV, wymagane są wszystkie poniższe kryteria: niewykrywalny wirusowy RNA, liczba CD4+ ≥ 350, brak historii infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stabilny przez co najmniej 4 tygodnie te same leki przeciw wirusowi HIV (co oznacza, że ​​w tym czasie nie należy spodziewać się dalszych zmian w liczbie lub rodzaju leków przeciwretrowirusowych w schemacie leczenia). Jeśli zakażenie wirusem HIV spełnia powyższe kryteria, zaleca się monitorowanie wiremii RNA i liczby komórek CD4+. Pacjenci muszą zostać poddani testowi na obecność wirusa HIV w okresie badań przesiewowych, jeśli jest to dopuszczalne na mocy lokalnych przepisów lub instytucjonalnej komisji odwoławczej (IRB)/komisji etycznej (EC).

10. Jakakolwiek jednoczesna terapia systemowa (np. chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia...), radioterapia, środek badany lub terapia biologiczna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej).

11. Historia innego nowotworu pierwotnego, z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony w celu wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed pierwszą dawką badanego leku.
    2. Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub maligna z plamą soczewicowatą bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby.
12. Czy u pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje nadwrażliwości na badany(-e) lek(-y) lub nieaktywne składniki (w tym między innymi polisorbat 80 Dato-DXd) lub występowały w przeszłości ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
13. Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie jakimkolwiek koniugatem przeciwciało-lek skierowanym przeciwko TROP2 (np. Sacituzumab govitecan).
14. Ocena badacza, że ​​pacjenci nie powinni uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, że pacjent będzie przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.
15. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.

16. U pacjenta występują klinicznie istotne, niekontrolowane choroby serca i/lub niedawne zdarzenia kardiologiczne, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Historia dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), objawowego zapalenia osierdzia lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
    2. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna III-IV New York Heart Association).
    3. Udokumentowana kardiomiopatia.
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) u pacjenta wynosi < 50%, jak określono na podstawie badania skanowego z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
    5. Zaburzenia rytmu serca w wywiadzie (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok AV typu Mobitza II i blok AV trzeciego stopnia), nadkomorowe, węzłowe zaburzenia rytmu lub zaburzenia przewodzenia w ciągu ostatnich 12 lat miesiące.
    6. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane na podstawie skurczowego ciśnienia krwi (SBP) ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) ≥ 100 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego jest dozwolone przed badaniem przesiewowym.
17. Pacjenci, którzy wcześniej stosowali leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub przewidywali potrzebę stosowania ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego podczas leczenia objętego badaniem, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach mniejszych niż 10 mg prednizonu/dobę lub odpowiednika.
18. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, bądź mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. (Patrz wymagania dotyczące antykoncepcji przedstawione w Załączniku 7 do niniejszego protokołu).
19. Podanie żywych, atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
20. Osoby pozbawione wolności lub znajdujące się pod opieką lub w przypadku których poddanie się wymaganym na rozprawie badaniom lekarskim byłoby niemożliwe ze względów geograficznych, społecznych lub psychologicznych.
21. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem do badania oraz w trakcie leczenia objętego badaniem.