Studie k prozkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a protinádorové aktivity nových terapeutik u pacientek s časným relapsem metastatického trojnásobně negativního karcinomu prsu (COMPASS-TNBC)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví (ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu), kteří mají patologicky dokumentovaný karcinom prsu, který je:

   • Pokročilé/neresekabilní (nevhodní pacienti, kteří mohou být léčeni s kurativním záměrem) nebo metastázující.
   • HER2-negativní (IHC 0, 1+ nebo IHC 2+/ISH-) na základě místního hodnocení podle doporučení ASCO/CAP 1.
   • Dokumentováno jako negativní na hormonální receptor (estrogenové receptory i progesteronové receptory jsou negativní [estrogenové receptory a progesteronové receptory < 10 %]) podle pokynů GEFPICS u metastatického onemocnění 2.
2. Pacienti musí poskytnout adekvátní vzorek tkáně: poskytnutý buď z nové biopsie metastatického ložiska, nebo z nejnovější archivní biopsie odebrané v době diagnózy metastatického onemocnění, pokud je provedena do 1 měsíce od podpisu ICF. Kromě toho může být předložen archivní vzorek primárního nádoru (pokud je k dispozici) spolu s jakoukoli nedávno poskytnutou archivní tkání.

3. Pacientky, které mají časně recidivující triple negativní rakovinu prsu, tj.

   • Pacienti, kteří podstoupili neo/adjuvantní chemoterapii v lokalizovaném stadiu.
   • Radiologický a anatomickopatologický důkaz recidivy onemocnění nebo metastáz během (neo)adjuvantní léčby nebo do 12 měsíců od ukončení všech léčeb s kurativním záměrem.
4. Pacienti s germinálními patologickými mutacemi BRCA1/2 jsou způsobilí ke studii, pokud byli dříve léčeni inhibitorem PARP.
5. ECOG PS 0 až 2.
6. LVEF ≥ 50 % během 28 dnů před zařazením.
7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně během 14 dnů před přidělením léčby.
8. Alespoň jedna léze, která nebyla dříve ozářena (a odlišná od místa biopsie), která se na začátku kvalifikuje jako cílová léze RECIST 1.1.
9. Adekvátní doba vymytí léčby před randomizací/zařazením.

10. Pacienti s leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami mohou být zařazeni do studie, pokud jsou symptomy kontrolovány kortikosteroidy až do dávky 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Pacienti s mozkovými metastázami musí před vstupem do studie podstoupit radioterapii, pokud je to indikováno. Antikonvulzivní léčba musí být stabilní alespoň 14 dní před C1D1.

    Reprodukce

11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem.

    U žen ve fertilním věku negativní výsledek těhotenského testu (negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v séru nebo moči během 72 hodin před prvním podáním studijní léčby).

    Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruace před > 1 rokem).
12. Vhodné jsou ženy, které jsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie).
13. Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od doby screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 7 měsíců po poslední dávce studie léčba. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Pacientky se musí během studie a 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby zdržet dárcovství vajíček a kojení. Neúčastnit se sexuální aktivity po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou praxí; periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a metoda odvykání nejsou přijatelné metody antikoncepce.
14. Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat kondom se spermicidem. Neúčastnit se sexuální aktivity po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou praxí; periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a metoda odvykání nejsou přijatelné metody antikoncepce. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta v tomto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství dítěte nebo darování spermatu během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
15. Pacientky nesmějí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po konečné aplikaci studijní léčby. Před zařazením do této studie Informovaný souhlas je třeba zvážit uchování vajíček
16. Pacient musí porozumět, podepsat a datovat formulář písemného informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postup podle protokolu.
17. Pacient musí být členem systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemcem.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz neléčené komprese míchy nebo s leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami vyžadujícími více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.

   Poznámka: Neléčená komprese míchy: pacienti mohou do studie vstoupit po adekvátní léčbě komprese míchy.

2. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, závažné zhoršení funkce plic, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků, podstatně zvyšují riziko vzniku AE nebo ohrožení schopnosti pacienta dát písemný informovaný souhlas.
3. Má klinicky významné onemocnění rohovky.
4. Má v anamnéze neinfekční ILD/pneumonitidu včetně radiační pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo má podezření na ILD/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
5. Nekontrolované nebo významné onemocnění plic nebo předchozí pneumonektomie.
6. Aktivní onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivá onemocnění vyžadující léčbu nebo aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 5 let. Za zmínku stojí, že nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let). Vhodné jsou pacienti s diabetem 1. typu nebo hypotyreózou, kteří jsou při léčbě stabilní nebo nevyžadují systémovou léčbu.
7. Aktivní primární imunodeficience.

8. Má aktivní nebo nekontrolovanou infekci virem hepatitidy B nebo C.

   Pacienti jsou způsobilí, pokud:

   1. Byli kurativním způsobem léčeni na infekci HCV, jak bylo prokázáno klinicky a virovými sérologiemi
   2. Byli očkováni proti HBV pouze s pozitivitou anti-HBs a bez klinických příznaků hepatitidy
   3. Jsou HBsAg- a anti-HBc+ (tj. ti, kteří po infekci vyléčili HBV) a splňují podmínky i-iii níže uvedeného kritéria d:
   4. Jsou HBsAg+ s chronickou infekcí HBV (trvající 6 měsíců nebo déle) a splňují podmínky i-iii níže:

   i. virová zátěž HBV DNA < 2000 IU/ml ii. Mít normální hodnoty transamináz nebo, jsou-li přítomny jaterní metastázy, abnormální transaminázy s výsledkem AST/ALT <5× ULN, které nelze přičíst infekci HBV iii. Zahajte nebo udržujte antivirovou léčbu, pokud je to klinicky indikováno podle zkoušejícího

9. Do studie jsou způsobilí pacienti se známou kontrolovanou infekcí HIV a nedetekovatelnou HIV-DNA.

   Poznámka: K definování infekce HIV, která je dobře kontrolována, jsou vyžadována všechna následující kritéria: nedetekovatelná virová RNA, počet CD4+ ≥ 350, žádná oportunní infekce definující AIDS v minulosti během posledních 12 měsíců a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů stejné léky proti HIV (to znamená, že se v té době neočekávají žádné další změny v počtu nebo typu antiretrovirových léků v režimu). Pokud infekce HIV splňuje výše uvedená kritéria, doporučuje se monitorování virové RNA zátěže a počtu CD4+. Pacienti musí být během screeningového období testováni na HIV, pokud to místní předpisy nebo institucionální kontrolní komise (IRB)/etická komise (EC) umožňují.

10. Jakákoli souběžná systémová léčba (např. chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie..), radioterapie, výzkumné činidlo nebo biologická terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

11. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijní léčby.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo Lentigo maligna bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
12. Má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti buď na studovanou léčbu (léčby) nebo na neaktivní složky (včetně, ale bez omezení na polysorbát 80 z Dato-DXd), nebo má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
13. Pacienti, kteří byli předtím léčeni jakýmkoli konjugátem protilátka-lék cíleným na TROP2 (např. sacituzumab govitecan), nejsou způsobilí ke studii.
14. Úsudek zkoušejícího, že pacienti by se neměli účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
15. Historie alogenní transplantace orgánů.

16. Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné srdeční příhody včetně některého z následujících:

    1. Anamnéza anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), symptomatické perikarditidy nebo infarktu myokardu během 12 měsíců před zahájením studijní léčby.
    2. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
    3. Dokumentovaná kardiomyopatie.
    4. Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
    5. Anamnéza jakékoli srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně), supraventrikulární, nodální arytmie nebo poruchy vedení v předchozích 12 měsíce.
    6. Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem.
17. Pacienti s předchozím užíváním imunosupresivních léků během 14 dnů před první dávkou hodnoceného léku nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v dávkách nižších než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 7 měsíců po poslední dávce studované léčby. (Viz požadavky na antikoncepci uvedené v příloze 7 tohoto protokolu).
19. Podávání živých oslabených vakcín během 30 dnů před první dávkou studované léčby nebo očekávání, že taková živá, atenuovaná vakcína bude vyžadována během studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studované léčby.
20. Osoby zbavené svobody nebo osoby pod opatrovnictvím nebo osoby, pro které by z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů nebylo možné podstoupit následnou lékařskou péči vyžadovanou soudním řízením.
21. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 4 týdnů před zařazením a během studijní léčby.