Egy tanulmány az új terápiás szerek biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és daganatellenes hatásának feltárására korai kiújult áttétes hármas negatív emlőrákban szenvedő betegeknél (COMPASS-TNBC)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nőbetegek (akik a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában 18 évesnél idősebbek), akiknek kórosan dokumentált emlőrákja van, amely:

   • Előrehaladott/nem reszekálható (a gyógyító szándékkal kezelhető betegek nem alkalmasak) vagy áttétes.
   • HER2-negatív (IHC 0, 1+ vagy IHC 2+/ISH-) az ASCO/CAP irányelvek 1. szerinti helyi értékelés alapján.
   • Hormonreceptor-negatívként dokumentálva (mind az ösztrogénreceptorok, mind a progeszteronreceptorok negatívak [az ösztrogénreceptorok és a progeszteronreceptorok < 10%]), a GEFPICS irányelvei szerint metasztatikus környezetben 2.
2. A betegeknek megfelelő szövetmintát kell biztosítaniuk: vagy egy áttétes hely új biopsziájából, vagy a metasztatikus betegség diagnosztizálásakor vett legfrissebb archív biopsziából, ha az ICF aláírását követő 1 hónapon belül végezték el. Ezenkívül az elsődleges daganat archív mintája is benyújtható (ha rendelkezésre áll) a frissen rendelkezésre bocsátott archív szövetek mellett.

3. Korai kiújult hármas negatív emlőrákban szenvedő betegek, pl.

   • Betegek, akik neo/adjuváns kemoterápiában részesültek a lokalizált stádiumban.
   • A betegség kiújulásának vagy metasztázisának radiológiai és anatómopatológiai bizonyítéka (neo)adjuváns kezelés alatt vagy az összes gyógyító szándékú kezelés befejezésétől számított 12 hónapon belül.
4. A patológiás germinális BRCA1/2 mutációval rendelkező betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha előzetesen PARP-gátló kezelésben részesültek.
5. ECOG PS 0 és 2 között.
6. LVEF ≥ 50% a beiratkozás előtti 28 napon belül.
7. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés a kezelés kijelölését megelőző 14 napon belül.
8. Legalább egy korábban nem besugárzott (és a biopszia helyétől eltérő) lézió, amely a kiinduláskor RECIST 1.1 célléziónak minősül.
9. Megfelelő kezelési kimosási időszak a randomizálás/beiratkozás előtt.

10. Leptomeningeális vagy agyi metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók a vizsgálatba, ha a tüneteket kortikoszteroidokkal 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisig kontrollálják. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek sugárkezelést kell kapniuk, ha szükséges, a vizsgálatba való belépés előtt. A görcsoldó kezelésnek stabilnak kell lennie legalább 14 napig a C1D1 előtt.

    Reprodukció

11. A posztmenopauzális állapot vagy a negatív szérum terhességi teszt bizonyítéka olyan fogamzóképes nőknél, akik nem sterilizált férfi partnerrel élnek szexuális életet.

    Fogamzóképes nők esetében a terhességi teszt negatív eredménye (negatív szérum terhességi teszt a szűrővizsgálaton és negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt az első vizsgálati kezelés beadása előtt 72 órán belül).

    A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha legalább 12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 évnél fiatalabb nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben.
    • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó menses > 1 éve).
12. A műtétileg steril nők (azaz kétoldali salpingectomia, bilaterális ooforektómia vagy teljes méheltávolítás) jogosultak.
13. A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőbetegeknek a szűrés időpontjától kezdve legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, és bele kell egyezniük abba, hogy az utolsó vizsgálati adag után 7 hónapig folytatják az ilyen óvintézkedések alkalmazását. kezelés. Nem minden fogamzásgátlási módszer nagyon hatékony. A női betegeknek tartózkodniuk kell a petesejt-adományozástól és a szoptatástól a vizsgálat alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban az időszakos vagy alkalmi absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
14. Azoknak a nem sterilizált férfi betegeknek, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerrel, spermiciddel óvszert kell használniuk a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban az időszakos vagy alkalmi absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Férfi beteg női partnereinek is erősen ajánlott legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazása ebben az időszakban. Ezenkívül a férfi betegeknek tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől vagy a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. A spermiumok megőrzését meg kell fontolni a vizsgálatba való felvétel előtt.
15. A nőbetegek nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 7 hónapig. A petesejtek megőrzését fontolóra kell venni, mielőtt részt vennénk ebben a tanulmányban. Tájékozott hozzájárulás
16. A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot (ICF), mielőtt bármilyen protokoll-specifikus eljárást végrehajtana. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a tanulmányi látogatásoknak és a protokollban meghatározott eljárásnak.
17. A betegnek társadalombiztosítási rendszerhez kell tartoznia, vagy annak kedvezményezettjének kell lennie.

Kizárási kritériumok:

1. Kezeletlen gerincvelő-kompresszió vagy leptomeningeális vagy agyi metasztázisok bizonyítéka, amely több mint 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert igényel.

   Megjegyzés: Kezeletlen gerincvelő-kompresszió: a betegek a gerincvelő-kompresszió megfelelő kezelése után léphetnek be a vizsgálatba.

2. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségeket, a tüdőfunkció súlyos károsodását, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a növekedést. nemkívánatos események előfordulásának kockázata, vagy veszélyeztetheti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
3. Klinikailag jelentős szaruhártya-betegségben szenved.
4. Nem fertőző eredetű ILD/pneumonitis szerepel a kórelőzményében, beleértve a szteroid kezelést igénylő besugárzásos tüdőgyulladást, jelenleg ILD/tüdőgyulladása van, vagy ILD/tüdőgyulladás gyanúja áll fenn, amely a szűrés során képalkotó vizsgálattal nem zárható ki.
5. Nem kontrollált vagy jelentős tüdőbetegség vagy korábbi pneumonectomia.
6. Kezelést igénylő aktív kötőszöveti vagy gyulladásos betegségek, vagy aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 5 évben. Megjegyzendő, hogy a vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nincsenek kizárva. A kezelés alatt stabil vagy szisztémás kezelést nem igénylő, 1-es típusú cukorbetegségben vagy hypothyreosisban szenvedő betegek jogosultak.
7. Aktív elsődleges immunhiány.

8. Aktív vagy kontrollálatlan hepatitis B vagy C vírusfertőzése van.

   A betegek jogosultak, ha:

   1. Klinikailag és vírusszerológiai vizsgálatok alapján HCV-fertőzés miatt gyógyító kezelésben részesültek
   2. HBV oltást kaptak, csak anti-HBs pozitivitás mellett, és nem voltak hepatitis klinikai tünetei
   3. HBsAg- és anti-HBc+-e (vagyis azok, akiknek a fertőzés után megszűnt a HBV), és megfelelnek az alábbi d kritérium i-iii feltételeinek:
   4. HBsAg+ krónikus HBV fertőzésben szenved (6 hónapig vagy tovább tart), és megfelel az alábbi i-iii feltételeknek:

   én. HBV DNS vírusterhelés < 2000 NE/mL ii. Normál transzamináz-értékekkel rendelkezik, vagy ha májmetasztázisok vannak jelen, kóros transzaminázokkal rendelkezik, amelyek AST/ALT-értéke <5× ULN, ami nem tulajdonítható HBV fertőzésnek iii. Kezdje el vagy tartsa fenn az antivirális kezelést, ha klinikailag indokolt a vizsgáló szerint

9. Azok a betegek, akiknek ismert kontrollált HIV-fertőzése van, és nem mutatható ki HIV-DNS, jogosultak a vizsgálatra.

   Megjegyzés: a következő kritériumok mindegyike szükséges a jól kontrollált HIV-fertőzés meghatározásához: nem detektálható vírus RNS, CD4+-szám ≥ 350, az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő AIDS-meghatározó opportunista fertőzés, és legalább 4 hétig stabil ugyanazokat a HIV-ellenes gyógyszereket (ami azt jelenti, hogy ezalatt az idő alatt nem várható további változás a sémában szereplő antiretrovirális gyógyszerek számában vagy típusában). Ha egy HIV-fertőzés megfelel a fenti kritériumoknak, ajánlott a vírus RNS terhelés és a CD4+ szám monitorozása. A betegeket HIV-szűrésnek kell alávetni a szűrési időszak alatt, ha azt a helyi szabályozás vagy az intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB)/etikai bizottság (EC) elfogadja.

10. Bármilyen egyidejű szisztémás terápia (pl. kemoterápia, célzott terápia, immunterápia..), sugárterápia, vizsgálati szer vagy biológiai terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.

11. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, aktív betegség nem ismert ≥ 5 évvel a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy Lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
    3. Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
12. Súlyos túlérzékenységi reakciói fordultak elő a vizsgálati kezelés(ek)re vagy az inaktív összetevőkre (beleértve, de nem kizárólagosan a Dato-DXd poliszorbát 80-át), vagy más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciói voltak.
13. Azok a betegek, akik előzetesen TROP2-t célzó antitest-konjugátummal (pl. Sacituzumab govitecan) részesültek, nem vehetnek részt a vizsgálatban.
14. A vizsgáló döntése, amely szerint a betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
15. Allogén szervátültetés története.

16. A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége van és/vagy a közelmúltban szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Angina pectoris, coronaria bypass graft (CABG), tünetekkel járó pericarditis vagy myocardialis infarktus a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 12 hónapon belül.
    2. Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV).
    3. Dokumentált kardiomiopátia.
    4. A beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 50% a többszörös kapuzású felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy az echokardiogrammal (ECHO) meghatározott módon.
    5. Bármilyen szívritmuszavar (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk), szupraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek a kórelőzményben az előző 12-ben hónapok.
    6. Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm határozza meg, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A szűrés előtt megengedett a vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása.
17. Azok a betegek, akik az első vizsgálati gyógyszeradagot megelőző 14 napon belül immunszuppresszív gyógyszert szedtek, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességére számítanak a vizsgálati kezelés során, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a napi 10 mg-nál kisebb prednizon vagy azzal egyenértékű szisztémás kortikoszteroidokat.
18. Női betegek, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig. (Lásd a jelen jegyzőkönyv 7. függelékében vázolt fogamzásgátlási követelményeket).
19. Élő, legyengített vakcinák beadása a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 30 napon belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során, vagy a vizsgálati kezelés utolsó dózisát követő 3 hónapon belül.
20. Szabadságuktól megfosztott vagy gondnokság alatt álló személyek, akik esetében földrajzi, szociális vagy pszichológiai okok miatt lehetetlen lenne a tárgyalás által megkövetelt orvosi vizsgálaton részt venni.
21. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a beiratkozás előtti utolsó 4 hétben és a vizsgálati kezelés alatt.