Um estudo para explorar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral de novas terapêuticas em pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático com recidiva precoce (COMPASS-TNBC)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino (que tenham ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado) que tenham um câncer de mama patologicamente documentado que seja:

   • Avançado/irressecável (pacientes que podem ser tratados com intenção curativa não são elegíveis) ou metastático.
   • HER2 negativo (IHC 0, 1+ ou IHC 2+/ISH-) com base na avaliação local de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 1.
   • Documentado como receptor hormonal negativo (tanto os receptores de estrogênio quanto os receptores de progesterona são negativos [receptores de estrogênio e receptores de progesterona <10%]) de acordo com as diretrizes do GEFPICS no cenário metastático 2.
2. Os pacientes precisam fornecer uma amostra de tecido adequada: fornecida a partir de uma nova biópsia de um local metastático ou da biópsia de arquivo mais recente colhida no momento do diagnóstico da doença metastática, se realizada dentro de 1 mês após a assinatura da CIF. Além disso, uma amostra de arquivo do tumor primário pode ser enviada (se disponível), além de qualquer tecido de arquivo recente fornecido.

3. Pacientes com recidiva precoce de câncer de mama triplo negativo, ou seja:

   • Pacientes que receberam quimioterapia neo/adjuvante na fase localizada.
   • Evidência radiológica e anatomopatológica de recorrência da doença ou metástase durante o tratamento (neo)adjuvante ou dentro de 12 meses após o término de todos os tratamentos com intenção curativa.
4. Pacientes com mutações patológicas germinativas BRCA1/2 são elegíveis para o estudo se tiverem recebido tratamento prévio com inibidor de PARP.
5. ECOG PS de 0 a 2.
6. FEVE ≥ 50% dentro de 28 dias antes da inscrição.
7. Função adequada dos órgãos e da medula óssea nos 14 dias anteriores à atribuição do tratamento.
8. Pelo menos uma lesão, não irradiada anteriormente (e diferente do local da biópsia), que se qualifica como lesão alvo RECIST 1.1 no início do estudo.
9. Um período de eliminação adequado do tratamento antes da randomização/inscrição.

10. Pacientes com metástases leptomeníngeas ou cerebrais podem ser incluídos no estudo se os sintomas forem controlados com corticosteroides até 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Pacientes com metástases cerebrais devem receber radioterapia, se indicado, antes da entrada no estudo. A terapia anticonvulsivante deve ser estável por pelo menos 14 dias antes do C1D1.

    Reprodução

11. Evidência de estado pós-menopausa ou teste sérico de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado.

    Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo para um teste de gravidez (um teste de gravidez sérico negativo na consulta de triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário negativo nas 72 horas anteriores à primeira administração do tratamento do estudo).

    As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição.
    • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas há 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação> 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação menstruação > 1 ano atrás).
12. Mulheres cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) são elegíveis.
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 7 meses após a última dose do estudo tratamento. Nem todos os métodos contraceptivos são altamente eficazes. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos e amamentar durante o estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. Não se envolver em atividade sexual durante o estudo e o período de eliminação de drogas é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.
14. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 4 meses após a dose final do tratamento do estudo. Não se envolver em atividade sexual durante o estudo e o período de eliminação de drogas é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. É fortemente recomendado que as parceiras de um paciente do sexo masculino também usem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante este período. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem evitar ter filhos ou doar esperma durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.
15. Pacientes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 7 meses após a administração final do tratamento do estudo. A preservação dos óvulos deve ser considerada antes da inscrição neste estudo. Consentimento Livre e Esclarecido
16. O paciente deve compreender, assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e estar disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
17. O paciente deve estar filiado a um sistema de seguridade social ou ser beneficiário do mesmo.

Critério de exclusão:

1. Evidência de compressão medular não tratada ou com metástases leptomeníngeas ou cerebrais, necessitando de mais de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.

   Nota: Compressão da medula espinhal não tratada: os pacientes podem entrar no estudo após tratamento adequado da compressão da medula espinhal.

2. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença cardiovascular não controlada ou significativa, comprometimento grave da função pulmonar, condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
3. Tem uma doença da córnea clinicamente significativa.
4. Tem histórico de DPI/pneumonite não infecciosa, incluindo pneumonite por radiação que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou tem suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.
5. Doença pulmonar não controlada ou significativa ou pneumonectomia prévia.
6. Tecido conjuntivo ativo ou distúrbios inflamatórios que requerem tratamento, ou doença autoimune ativa ou previamente documentada nos últimos 5 anos. É digno de nota que pacientes com vitiligo, doença de Grave ou psoríase que não necessitaram de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Pacientes com diabetes tipo 1 ou hipotireoidismo estável em tratamento ou que não necessitam de tratamento sistêmico são elegíveis.
7. Imunodeficiência primária ativa.

8. Tem infecção ativa ou não controlada pelo vírus da hepatite B ou C.

   Os pacientes são elegíveis se:

   1. Foram tratados curativamente para infecção por HCV, conforme demonstrado clinicamente e por sorologias virais
   2. Receberam vacinação contra HBV apenas com positividade para anti-HBs e sem sinais clínicos de hepatite
   3. São HBsAg- e anti-HBc+ (ou seja, aqueles que eliminaram o HBV após a infecção) e atendem às condições i-iii do critério d abaixo:
   4. São HBsAg+ com infecção crônica por HBV (com duração de 6 meses ou mais) e atendem às condições i-iii abaixo:

   eu. Carga viral de DNA do HBV < 2.000 UI/mL ii. Apresentam valores normais de transaminases ou, se houver metástases hepáticas, transaminases anormais, com resultado de AST/ALT <5× LSN, que não são atribuíveis à infecção por HBV iii. Iniciar ou manter o tratamento antiviral se clinicamente indicado pelo investigador

9. Pacientes com infecção por HIV controlada e com DNA de HIV indetectável são elegíveis para o estudo.

   Observação: todos os critérios a seguir são necessários para definir uma infecção por HIV bem controlada: RNA viral indetectável, contagem de CD4+ ≥ 350, sem histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses e estável por pelo menos 4 semanas em os mesmos medicamentos anti-HIV (o que significa que não se esperam mais alterações nesse período no número ou tipo de medicamentos anti-retrovirais no regime). Se uma infecção por VIH cumprir os critérios acima, recomenda-se a monitorização da carga de ARN viral e da contagem de CD4+. Os pacientes devem ser testados para HIV durante o período de triagem, se isso for aceitável pelas regulamentações locais ou por um conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética (CE).

10. Qualquer terapia sistêmica concomitante (por ex. quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia..), radioterapia, agente investigacional ou terapia biológica para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

11. História de outra malignidade primária, exceto:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    2. Câncer de pele não melanoma ou Lentigo maligno tratado adequadamente sem evidência de doença.
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
12. Tem histórico de reações de hipersensibilidade graves ao(s) tratamento(s) do estudo ou ingredientes inativos (incluindo, mas não se limitando ao polissorbato 80 de Dato-DXd), ou tem histórico de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais.
13. Pacientes que receberam tratamento anterior com qualquer conjugado de anticorpo-fármaco direcionado ao TROP2 (por exemplo, Sacituzumab govitecan) não são elegíveis para o estudo.
14. Julgamento do investigador de que os pacientes não devem participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
15. História de transplante de órgãos alogênicos.

16. O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos cardíacos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. História de angina de peito, enxerto de revascularização miocárdica (CRM), pericardite sintomática ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
    2. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
    3. Cardiomiopatia documentada.
    4. O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
    5. História de quaisquer arritmias cardíacas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau), arritmias supraventriculares, nodais ou anormalidade de condução nos 12 anteriores meses.
    6. Hipertensão não controlada definida por Pressão Arterial Sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. O início ou ajuste de medicamentos anti-hipertensivos é permitido antes da triagem.
17. Pacientes com uso prévio de medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, exceto para corticosteroides intranasais e inalados ou corticosteroides sistêmicos em doses inferiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
18. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. (Ver os requisitos de contracepção descritos no Apêndice 7 deste protocolo).
19. Administração de vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
20. Pessoas privadas de liberdade ou sob tutela, ou para as quais seja impossível realizar o acompanhamento médico exigido pelo julgamento, por razões geográficas, sociais ou psicológicas.
21. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas antes da inscrição e durante o tratamento do estudo.