Исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и противоопухолевой активности новых терапевтических средств у пациентов с ранним метастатическим трижды негативным раком молочной железы (COMPASS-TNBC)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола (в возрасте ≥18 лет на момент подписания информированного согласия), у которых имеется патологически подтвержденный рак молочной железы, который:

   • Распространенный/неоперабельный (пациенты, которых можно лечить с лечебной целью, не имеют права) или метастатический.
   • HER2-отрицательный (ИГХ 0, 1+ или ИГХ 2+/ISH-) на основании местной оценки в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP 1.
   • Задокументировано как отрицательный по отношению к гормональным рецепторам (как рецепторы эстрогена, так и рецепторы прогестерона являются отрицательными [рецепторы эстрогена и рецепторы прогестерона <10%]) в соответствии с рекомендациями GEFPICS в случае метастатического поражения 2.
2. Пациентам необходимо предоставить адекватный образец ткани: либо из новой биопсии места метастазирования, либо из самой последней архивной биопсии, взятой на момент диагностики метастатического заболевания, если она выполнена в течение 1 месяца после подписи МКФ. Кроме того, в дополнение к недавно предоставленным архивным тканям можно предоставить архивный образец первичной опухоли (при наличии).

3. Пациенты с ранним рецидивом тройного негативного рака молочной железы, т.е.:

   • Пациенты, получившие нео/адъювантную химиотерапию на локализованной стадии.
   • Рентгенологические и анатомопатологические доказательства рецидива заболевания или метастазирования во время (нео)адъювантного лечения или в течение 12 месяцев после окончания всех видов лечения с лечебной целью.
4. Пациенты с зародышевыми патологическими мутациями BRCA1/2 допускаются к участию в исследовании, если они ранее получали лечение ингибитором PARP.
5. ECOG PS от 0 до 2.
6. ФВ ЛЖ ≥ 50% в течение 28 дней до включения в исследование.
7. Адекватная функция органов и костного мозга в течение 14 дней до назначения лечения.
8. По крайней мере, одно поражение, ранее не облученное (и отличное от места биопсии), которое на исходном уровне квалифицируется как целевое поражение RECIST 1.1.
9. Адекватный период отмены лечения перед рандомизацией/включением в исследование.

10. Пациенты с лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование, если симптомы контролируются кортикостероидами до дозы преднизолона или его эквивалента в дозе 10 мг/день. Пациенты с метастазами в головной мозг должны пройти лучевую терапию, если показано, до включения в исследование. Противосудорожная терапия должна быть стабильной в течение как минимум 14 дней до развития C1D1.

    Воспроизведение

11. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной.

    Для женщин детородного возраста — отрицательный результат теста на беременность (отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининговом визите и отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата).

    Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение как минимум 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте < 50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровень лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находится в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
    • Женщины в возрасте ≥ 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последней менопаузой > 1 года назад, у нее была менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация > 1 года назад).
12. К участию допускаются женщины, хирургически стерильные (т. е. двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия).
13. Пациентки женского пола детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 7 месяцев после последней дозы исследования. уход. Не все методы контрацепции высокоэффективны. Пациентки женского пола должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздержание от сексуальной активности на время исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое или периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции.
14. Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей-женщиной, способной к деторождению, должны использовать презерватив со спермицидом с момента скрининга до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздержание от сексуальной активности на время исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое или периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Партнершам пациента-мужчины также настоятельно рекомендуется в течение этого периода использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции. Кроме того, пациентам мужского пола следует воздерживаться от рождения ребенка или сдачи спермы во время исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. До включения в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
15. Пациентки женского пола не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Сохранение яйцеклеток следует рассмотреть до включения в это исследование. Информированное согласие.
16. Пациент должен понять, подписать и поставить дату в письменной форме информированного согласия (ICF) перед выполнением любых процедур, специфичных для протокола. Пациент должен иметь возможность и желание соблюдать учебные посещения и процедуры согласно протоколу.
17. Пациент должен быть связан с системой социального обеспечения или быть ее бенефициаром.

Критерий исключения:

1. Признаки нелеченной компрессии спинного мозга или метастазов в лептоменингеальном или головном мозге, требующие более 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.

   Примечание. Нелеченная компрессия спинного мозга: пациенты могут участвовать в исследовании после адекватного лечения компрессии спинного мозга.

2. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые заболевания, тяжелое нарушение функции легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличиваются. риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
3. Имеет клинически значимое заболевание роговицы.
4. Имеет в анамнезе неинфекционный ИЗЛ/пневмонит, включая радиационный пневмонит, потребовавший применения стероидов, имеет текущий ИЗЛ/пневмонит или имеет подозрение на ИЗЛ/пневмонит, которое нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге.
5. Неконтролируемое или значительное заболевание легких или предшествующая пневмонэктомия.
6. Активная соединительная ткань или воспалительные заболевания, требующие лечения, или активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 5 лет. Следует отметить, что не исключаются пациенты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не нуждающиеся в системном лечении (в течение последних 2 лет). К участию в программе допускаются пациенты с диабетом 1 типа или гипотиреозом, стабильными на фоне лечения или не нуждающимися в системном лечении.
7. Активный первичный иммунодефицит.

8. Имеет активную или неконтролируемую инфекцию вируса гепатита B или C.

   Пациенты имеют право на участие, если они:

   1. Проходили радикальное лечение от инфекции ВГС, что было подтверждено клинически и серологическими исследованиями вируса.
   2. Получили вакцинацию против HBV с положительным результатом только на анти-HBs и без клинических признаков гепатита.
   3. Являются ли HBsAg- и анти-HBc+ (т.е. те, у кого вирус HBV выздоровел после заражения) и соответствуют условиям i-iii критерия d ниже:
   4. Имеют ли HBsAg+ хроническую инфекцию ВГВ (продолжительностью 6 месяцев или дольше) и соответствуют условиям i-iii ниже:

   я. Вирусная нагрузка ДНК HBV < 2000 МЕ/мл ii. Иметь нормальные показатели трансаминаз или, при наличии метастазов в печени, отклонения от нормы трансаминаз с результатом АСТ/АЛТ <5× ВГН, что не связано с инфекцией ВГВ iii. Начать или продолжить противовирусное лечение, если есть клинические показания по мнению исследователя.

9. К участию в исследовании допускаются пациенты с известной контролируемой ВИЧ-инфекцией и неопределяемой ДНК ВИЧ.

   Примечание: для определения хорошо контролируемой ВИЧ-инфекции необходимы все следующие критерии: неопределяемая вирусная РНК, количество CD4+ ≥ 350, отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев и стабильность в течение как минимум 4 недель после начала лечения. те же антиретровирусные препараты (это означает, что за это время не ожидается дальнейших изменений количества или типа антиретровирусных препаратов в схеме). Если ВИЧ-инфекция соответствует вышеуказанным критериям, рекомендуется контролировать нагрузку вирусной РНК и количество CD4+. Пациенты должны пройти тестирование на ВИЧ в течение периода скрининга, если это разрешено местными правилами или наблюдательным советом учреждения (IRB)/комитетом по этике (EC).

10. Любая сопутствующая системная терапия (например, химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия...), лучевая терапия, исследуемый агент или биологическая терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

11. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, лечение которого проводилось с целью лечения, и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до приема первой дозы исследуемого препарата.
    2. Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    3. Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
12. Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности либо на исследуемые препараты, либо на неактивные ингредиенты (включая, помимо прочего, полисорбат 80 Dato-DXd), либо имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
13. Пациенты, ранее получавшие лечение любыми конъюгатами антитело-лекарственное средство, нацеленными на TROP2 (например, сацитузумаб говитекан), не допускаются к участию в исследовании.
14. Решение исследователя о том, что пациентам не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
15. История аллогенной трансплантации органов.

16. У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние сердечные события, включая любое из следующего:

    1. Стенокардия в анамнезе, аортокоронарное шунтирование (АКШ), симптоматический перикардит или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения.
    2. Документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
    3. Документированная кардиомиопатия.
    4. У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, что определяется с помощью сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
    5. Любые сердечные аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и АВ-блокада третьей степени), наджелудочковые, узловые аритмии или нарушения проводимости в течение предыдущих 12 месяцы.
    6. Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. До скрининга допускается назначение или корректировка антигипертензивных препаратов.
17. Пациенты, ранее принимавшие иммунодепрессивные препараты в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата или ожидающие необходимости в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в дозах менее 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с момента скрининга и до 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. (См. требования к контрацепции, изложенные в Приложении 7 к настоящему протоколу).
19. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
20. Лица, лишенные свободы или находящиеся под опекой, а также лица, для которых по географическим, социальным или психологическим причинам невозможно пройти необходимое в судебном процессе медицинское наблюдение.
21. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение последних 4 недель до включения в исследование и во время лечения исследуемым препаратом.