En undersøgelse for at udforske sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og antitumoraktivitet af nye terapier hos patienter med tidligt recidiverende metastatisk trippel-negativ brystkræft (COMPASS-TNBC)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter (som er ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke), som har en patologisk dokumenteret brystkræft, der er:

   • Avanceret/ikke-operable (patienter, der kan behandles med helbredende hensigter, er ikke kvalificerede) eller metastaserende.
   • HER2-negativ (IHC 0, 1+ eller IHC 2+/ISH-) baseret på lokal vurdering i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer 1.
   • Dokumenteret som hormonreceptornegativ (både østrogenreceptorer og progesteronreceptorer er negative [østrogenreceptorer og progesteronreceptorer < 10%)) i henhold til GEFPICS-retningslinjer i metastaserende omgivelser 2.
2. Patienterne skal levere en passende vævsprøve: leveret fra enten en ny biopsi af et metastatisk sted eller den seneste arkivbiopsi taget på tidspunktet for diagnosticering af metastatisk sygdom, hvis den udføres inden for 1 måned efter ICF-signaturen. Derudover kan der indsendes en arkivprøve af den primære tumor (hvis tilgængelig) ud over et eventuelt nyligt arkivvæv.

3. Patienter, der har tidligt recidiverende tredobbelt negativ brystkræft, dvs.

   • Patienter, der har modtaget neo/adjuverende kemoterapi i det lokaliserede stadie.
   • Radiologiske og anatomopatologiske tegn på sygdomsgentagelse eller metastase under (neo)adjuverende behandling eller inden for 12 måneder fra afslutningen af ​​alle behandlinger med helbredende hensigt.
4. Patienter med germinale patologiske BRCA1/2-mutationer er kvalificerede til undersøgelsen, hvis de tidligere har modtaget behandling med PARP-hæmmer.
5. ECOG PS på 0 til 2.
6. LVEF ≥ 50 % inden for 28 dage før tilmelding.
7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 14 dage før behandlingstildeling.
8. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet (og forskellig fra biopsistedet), der kvalificeres som en RECIST 1.1 mållæsion ved baseline.
9. En tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før randomisering/tilmelding.

10. Patienter med leptomeningeale eller hjernemetastaser kan inkluderes i forsøget, hvis symptomerne kontrolleres med kortikosteroider indtil 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Patienter med hjernemetastaser skal modtage strålebehandling, hvis indiceret, før studiestart. Antikonvulsiv behandling skal være stabil i mindst 14 dage før C1D1.

    Reproduktion

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner.

    For kvinder i den fødedygtige alder, et negativt resultat for en graviditetstest (en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøg og en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før indgivelse af første undersøgelsesbehandling).

    Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i mindst 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausal området for institutionen.
    • Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden).
12. Kvinder, der er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) er berettigede.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling. Ikke alle præventionsmetoder er yderst effektive. Kvindelige patienter skal afstå fra ægcelledonation og amning under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og udvaskningsperioden for lægemidler er en acceptabel praksis; dog er periodisk eller lejlighedsvis afholdenhed, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.
14. Ikke-steriliserede mandlige patienter, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og udvaskningsperioden for lægemidler er en acceptabel praksis; dog er periodisk eller lejlighedsvis afholdenhed, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Derudover bør mandlige patienter afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd under undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
15. Kvindelige patienter må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige undersøgelsesbehandlingsadministration. Bevarelse af æg bør overvejes før tilmelding til denne undersøgelse Informeret samtykke
16. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular (ICF) før eventuelle protokolspecifikke procedurer udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedure i henhold til protokol.
17. Patienten skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme.

Ekskluderingskriterier:

1. Tegn på ubehandlet rygmarvskompression eller med leptomeningeale eller hjernemetastaser, der kræver mere end 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.

   Bemærk: Ubehandlet rygmarvskompression: patienter kan deltage i undersøgelsen efter tilstrækkelig behandling af rygmarvskompression.

2. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, alvorlig lungefunktion kompromitteret, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øges væsentligt risiko for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
3. Har en klinisk signifikant hornhindesygdom.
4. Har en historie med ikke-infektiøs ILD/pneumonitis, herunder strålingspneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis eller har mistanke om ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
5. Ukontrolleret eller signifikant lungesygdom eller tidligere pneumonektomi.
6. Aktivt bindevæv eller inflammatoriske lidelser, der kræver behandling, eller aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 5 år. Det skal bemærkes, at patienter med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), ikke er udelukket. Patienter med type 1-diabetes eller hypothyroidisme, der er stabil under behandling eller ikke kræver systemisk behandling, er kvalificerede.
7. Aktiv primær immundefekt.

8. Har aktiv eller ukontrolleret hepatitis B- eller C-virusinfektion.

   Patienter er berettigede, hvis de:

   1. Er blevet kurativt behandlet for HCV-infektion som påvist klinisk og ved virale serologier
   2. Har modtaget HBV-vaccination med kun anti-HBs positivitet og ingen kliniske tegn på hepatitis
   3. Er HBsAg- og anti-HBc+ (dvs. dem, der har fjernet HBV efter infektion) og opfylder betingelserne i-iii i kriterium d nedenfor:
   4. Er HBsAg+ med kronisk HBV-infektion (der varer 6 måneder eller længere) og opfylder betingelserne i-iii nedenfor:

   jeg. HBV DNA viral load < 2000 IE/ml ii. Har normale transaminaseværdier, eller, hvis levermetastaser er til stede, unormale transaminaser, med et resultat af ASAT/ALT <5× ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infektion iii. Start eller oprethold antiviral behandling, hvis det er klinisk indiceret ifølge investigator

9. Patienter med kendt kontrolleret HIV-infektion og ikke-detekterbart HIV-DNA er berettiget til forsøget.

   Bemærk: alle følgende kriterier er nødvendige for at definere en HIV-infektion, der er velkontrolleret: upåviselig viral RNA, CD4+-tal ≥ 350, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder og stabil i mindst 4 uger på de samme anti-HIV-medicin (hvilket betyder, at der ikke forventes yderligere ændringer i det tidsrum af antallet eller typen af ​​antiretrovirale lægemidler i kuren). Hvis en HIV-infektion opfylder ovenstående kriterier, anbefales overvågning af viral RNA-belastning og CD4+-tal. Patienter skal testes for hiv i løbet af screeningsperioden, hvis det er acceptabelt i henhold til lokale regler eller en institutionel revisionskomité (IRB)/etisk komité (EC).

10. Enhver samtidig systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi..), strålebehandling, forsøgsmiddel eller biologisk terapi til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

11. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller Lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
12. Har en anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten undersøgelsesbehandlingen(erne) eller inaktive ingredienser (herunder, men ikke begrænset til, polysorbat 80 af Dato-DXd), eller har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
13. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med antistofkonjugater rettet mod TROP2 (f.eks. Sacituzumab govitecan), er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
14. Efterforskerens vurdering af, at patienterne ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
15. Historie om allogen organtransplantation.

16. Patienten har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hjertehændelser, herunder en af ​​følgende:

    1. Anamnese med angina pectoris, koronararterie-bypassgraft (CABG), symptomatisk pericarditis eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
    2. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
    3. Dokumenteret kardiomyopati.
    4. Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).
    5. Anamnese med alle hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok), supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet i de foregående 12 måneder.
    6. Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening.
17. Patienter med tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første forsøgslægemiddeldosis eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, undtagen intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser mindre end 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. (Se præventionskravene beskrevet i bilag 7 til denne protokol).
19. Administration af levende svækkede vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
20. Personer, der er frihedsberøvet eller under værgemål, eller for hvem det af geografiske, sociale eller psykologiske årsager vil være umuligt at gennemgå den medicinske opfølgning, som forsøget kræver.
21. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger før optagelse og under undersøgelsesbehandling.