Fusjon eller ingen fusjon ved korsryggsmerter (Fusion or not)

Kroniske korsryggsmerter er en av de vanligste årsakene til redusert helserelatert livskvalitet i verden. Fusjonskirurgi er en kontroversiell behandling for korsryggsmerter, men fortsatt mye utført. Hypotesen er at ustabilitet forårsaker ryggsmerter og at fusjon reduserer ustabilitet og smerte. Til tross for forskning i årevis er denne hypotesen uklar.

Det er utført fire randomiserte kontrollerte studier som sammenligner fusjonskirurgi med ikke-kirurgisk behandling, hvorav tre ikke viste en klar fordel ved kirurgi sammenlignet med strukturert ikke-kirurgisk behandling på kort sikt. Ingen av studiene hadde en observasjonsgruppe som ikke fikk noen spesifikk behandling. En studie viste at operasjon var mer effektiv enn henvisning til fysioterapi på kort sikt, men fordelen med operasjon ble dårligere med lengre oppfølging.

Studiene ovenfor har ført til mangel på støtte for fusjon for korsryggsmerter i ryggradsforskningssamfunn og i noen nasjoner. Imidlertid er fusjon for korsryggsmerter vanlig over hele verden. I Sverige utgjør fusjon hos pasienter med korsryggsmerter ca 6 % av alle ryggradsoperasjoner, og utføres på mer enn 600 pasienter årlig.

For å gi usikkerhetsgrensene i en studie som sammenligner en svært invasiv behandling som kirurgi med en ikke-kirurgisk behandling, som i noen av studiene også var lik den tilbudte forstudiebehandlingen, ønskes bedre studiedesign. Alle de ovennevnte randomiserte kontrollerte studiene ble påvirket av cross-over (omtrent en fjerdedel av pasientene over tid). Crossover er bare mulig fra ikke-kirurgisk behandling til kirurgisk behandling, noe som gjør faktiske behandlingssammenlikninger vanskelig.

Alle pasienter som er inkludert i studier som sammenligner kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling anses å være kirurgiske kandidater, og forventningene til kirurgi er høyere enn til ikke-operativ behandling. Noe av den pasientopplevde effekten av fusjonen kan forklares med forventningene til og ritualene knyttet til operasjon. Dette er merket med placeboeffekten. Tidligere dobbeltblindede studier som evaluerte effekten av vanlig utførte operasjoner for skulder- og knesmerter fant at forbedringen hos pasienter som gjennomgikk den kirurgiske prosedyren ikke var bedre enn hos pasienter som ble tildelt sham- eller placebo-kirurgi.

Placeboresponsen inkluderer både det naturlige forløpet og regresjon til gjennomsnittet og muligens andre årsaker i tillegg til kirurgi og har vist seg å være en viktig faktor for bedring. Dette har særlig vist seg i forsøk der kirurgi er rettet mot å behandle kroniske smerter. Faktisk, i metaanalyser, var kirurgi ikke alltid bedre enn kirurgi uten aktiv intervensjon ved kroniske smertetilstander. Siden invasive intervensjoner ofte er assosiert med større placebo-effekter (sammenlignet med ikke-invasive behandlinger), er det stor risiko for at kirurgiske studier gir partiske resultater med mindre de inkluderer en kontrollgruppe som gjennomgår operasjon uten den aktive intervensjonen.

Som et resultat er effekten av kirurgiske inngrep for å behandle kronisk smerte overvurdert og mye debattert, og den etiske begrunnelsen stilles spørsmål ved, siden kirurgiske prosedyrer innebærer risiko for pasienter. For eksempel blir en fjerdedel av pasientene behandlet med fusjon for korsryggsmerter reoperert innen 5 år. Derfor er det viktig å vurdere i hvilken grad de positive effektene skyldes spesifikk effekt av det kirurgiske inngrepet eller uspesifikke faktorer som placeboeffekten.

Den eneste måten å evaluere årsakseffekten av kirurgi er å utføre en randomisert kontrollert studie som inkluderer en placebo, en falsk operasjonsarm. Basert på vår nylige erfaring er det mulig å utføre en kirurgisk studie med placeboarm i Sverige, Finland, Norge og Storbritannia.

En fusjon, som tidligere nevnt, forventes å redusere symptomer hos pasienter med korsryggsmerter og degenerasjon av en eller flere skiver på grunn av "stabilisering" av det smertefulle segmentet. Det er flere bekymringer i begrunnelsen for å gjøre fusjonskirurgi for korsryggsmerter. Diagnosen er usikker og er en kombinasjon av kliniske symptomer og MR-funn av degenerasjon. Funn av skivedegenerasjon er imidlertid vanlig i en asymptomatisk populasjon.

Data fra andre studier indikerer at korsryggsmerter reduseres ved kirurgi selv om det ikke innebærer en fusjon. Spinalkirurgi på grunn av lumbal spinal stenose, med eller uten fusjon, reduserer ryggsmerter på 2 eller mer på NRS 0-10 skalaen. Ikke alle fusjoner leges, og det er ingen klar indikasjon på at individer med en uhelet fusjon har et dårligere pasientrapportert resultat enn de med en helbredet fusjon. Fleksible, men begrensende bakre ryggradskonstruksjoner som ikke fører til et helt stabilt segment fører til et lignende resultat som posterior ryggradsfusjon. Fusjon i tillegg til dekompresjon er ikke effektiv hos pasienter med mulig spinal ustabilitet, degenerativ spondylolistese.

Faktisk vet vi ikke hvorfor ryggradsoperasjon uten fusjon fører til bedring av ryggsmerter – er det det naturlige sykdomsforløpet, eller er det andre faktorer i den kirurgiske prosedyren forbundet med forbedringen?

Fusjon av korsryggen er standardbehandling i dag. Det er ingen indikasjoner på at en bestemt type fusjonsteknikk er overlegen en annen i henhold til pasientrapportert resultat.

Ethvert resultat av en dobbeltblind randomisert klinisk studie av høy kvalitet, inkludert en ikke-fusjonskirurgisk arm, vil være viktig fordi den kan teste den mulige årsakseffekten av fusjonsprosedyren. Et utfall som ikke viser noen forskjell mellom gruppene vil være av betydning for den generelle pasientpopulasjonen med korsryggsmerter og ha sosioøkonomiske implikasjoner. Ortopediske kirurger vil ha en bedre grunn eller vitenskapelig forklaring til ikke å utsette pasienter for en prosedyre som medfører betydelig risiko og kanskje ikke har noen fordel. I tillegg kan økonomiske ressurser spares dersom prosedyren viser seg å være ineffektiv. Et resultat som viser fusjon for korsryggsmerter for å redusere smerte i større grad enn ikke-fusjonskirurgi vil støtte dagens praksis med fusjon.

Dette er en multisenter pasient og resultatbedømmer blindet parallelloppgave to-arms randomisert kontrollert studie. Forsøket vil bruke en pragmatisk tilnærming og bruke eksisterende utstyr og dokumenthåndtering ved de ulike deltakende enhetene og det eksisterende kvalitetsregisteret for ryggradskirurgi, Swespine, for utfallsvurderinger.

Randomisering mellom studiegruppene vil skje intraoperativt, og minimerer seleksjonsbias. Det operative personellet kan ikke blindes, men pasientene og resultatbedømmerne vil bli blindet for behandlingstildeling inntil 6 måneders oppfølging er utført. Statistikeren som utfører analysene vil bli blindet for behandlingstildeling.

Intraoperativt vil radiografiske verifikasjonsskanninger eller datatomografi bli brukt for identifikasjon av operert nivå og eventuell implantatposisjonering under operasjonen. Etter operasjonen vil det ikke bli tatt røntgenbilder før 6-måneders oppfølging er utført.

Pasientrapporterte utfall vil bli vurdert uten påvirkning fra omsorgsgiver.

Pasientene vil bli vurdert før operasjon, under operasjon og døgnopphold, ved 3 måneder, 6 måneder, ved 1, 2 og 5 år.

Emneregistrering og randomisering Individer som sendes inn for evaluering av fusjon av korsryggen vil bli informert om studien ved et poliklinisk besøk på den deltakende klinikken.

Emnets valgbarhet vil bli etablert før behandlingsrandomisering. Forsøkspersoner vil bli randomisert intraoperativt og strengt sekvensielt, ettersom forsøkspersoner er kvalifisert for randomisering.

Seponering og tilbaketrekking av forsøkspersoner Forsøkspersonene står fritt til å avbryte sin deltakelse i studien når som helst. Dette vil ikke påvirke videre behandling. Pasienter vil bli trukket fra studien dersom pasienten trekker samtykket. Allerede innsamlede studiedata for disse pasientene vil bli oppbevart i studiedatabasen, men nye data vil ikke bli lagt til.

Prematur avslutning av studiet Studiegruppen kan når som helst bestemme seg for å stoppe utprøvingen eller deler av studien. Videre bør etterforskeren umiddelbart informere den svenske etikprövningsmyndigheten og gi en detaljert skriftlig forklaring.

Re-screening Re-screening av en mulig deltaker for studieinkludering er tillatt før kirurgisk behandling er utført.

Preoperativ planlegging Preoperativ planlegging er en viktig del av alle operasjoner som skal dokumenteres spesifikt før operasjon. Planlegging av operasjonen inkluderer operasjonsnivå og implantatplassering.

Kirurgisk behandling Se Arms og intervensjoner.

Det postoperative regimet er i henhold til standardiserte protokoller for lumbal fusjonskirurgi. Postoperative røntgenbilder utføres ikke før avblinding er utført. Pasientene vil bli informert om at det ikke skal tas røntgenbilder før etter 6 måneders oppfølging.

Blinding Kirurg og kirurgisk team er ikke blindet. Tildeling av randomisering gis gjennom en nettplattform etter anestesi og kirurgisk feltforberedelse. Et generisk kirurgisk notat vil bli brukt i sykehussystemet og i Swespine slik at behandlingstildelingen ikke avsløres. Det kirurgiske notatet inkluderer dimensjoner på planlagte implantater ved ikke-fusjonskirurgi og faktiske implantater ved fusjonskirurgi.

Pasienter og personell ved avdelingen, og personell ved poliklinikken blindes for behandling til etter 6 måneders oppfølging. Utfallsbedømmere er blindet for behandlingstildeling. Behandlingstildeling avsløres etter 6 måneders oppfølging.

Blinding av behandlingstype vil bli vurdert ved spørreskjema dagen etter operasjonen og før avblinding. Pasienter vil bli bedt om å gjette deres behandlingstildeling og gi uttrykk for usikkerhet.

Randomisering Forsøkspersonene er randomisert i forholdet 1:1, uten stratifisering for deltakende enhet. Randomisering vil bli utført gjennom en nettbasert plattform ved bruk av en tildelingssekvens skjult for helsepersonell og gitt uavhengig av studien. Blokkrandomisering vil bli brukt. Blokkstørrelser vil være ukjente for forskerne. Inkluderingen vil avsluttes når minste prøvestørrelse er nådd i begge studiearmene.

I det usannsynlige tilfellet at plattformproblemer gjør randomisering umulig, vil randomisering skje ved bruk av en på forhånd forberedt lukket konvolutt som inneholder behandlingstildeling (utarbeidet av en uavhengig statistiker) tilgjengelig hos den sentrale stedsforskningskoordinatoren, som kan nås på telefon.

Samtidig medisinering Pasientene vil få sine ordinære medisiner og standard pre- og postoperativ behandling.

Prøvestørrelsesberegning

Prøvestørrelse for primærmål Studien er designet som en overlegenhetsforsøk. Vi antar at den aktive intervensjonen (fusjonskirurgi) er mer effektiv enn kontrollintervensjonen (ikke-fusjonskirurgi). Tosidige tester vil bli brukt.

Utvalgsstørrelsen er basert på primærutfallet, ODI (0 ingen funksjonshemming, 100 sengebundet). Den minimale viktige endringen i ODI er 10. En forskjell i endring fra baseline til oppfølging på 10 poeng mellom gruppene, et standardavvik på 15 poeng, et signifikansnivå på 5%, en potens på 80% og hensyn til frafall på 20%, og avrunding oppover, gir 45 pasienter i hver av gruppene.

For den sekundære utfallsvariabelen NRS ryggsmerter (0 ingen smerte, 10 verst tenkelige smerter) er den minimale klinisk viktige forskjellen 2. Gitt en forskjell i endring fra baseline til oppfølging mellom fusjonsgruppen (intervensjon) og ikke-fusjonen gruppe (kontroll) på 2 på NRS, et standardavvik på 3, et signifikansnivå på 5 %, en potens på 80 % og hensynet til frafall på 20 %, og avrunding gir 45 pasienter i hver av gruppene.

Statistisk analyse For å teste forskjeller i kontinuerlige variable målt på minst intervallskala mellom gruppene vil det bli brukt analyse av kovarians, justering for baseline-data. Den ikke-parametriske Mann-Whitney-testen vil bli brukt til å teste ordinære data. For å evaluere hypoteser om variabler i beredskapstabeller, vil Chi-square-testen brukes eller, ved små forventede frekvenser, Fisher's Exact Test. Regresjonsanalyse vil bli brukt for å evaluere avhengigheten mellom variabler og Pearson korrelasjonskoeffisienten vil bli brukt for å teste uavhengighet mellom variabler. En lineær blandet modell med et subjektspesifikt tilfeldig avskjæring og med utfallsvariabelen ved baseline, tidspunkt, intervensjonsgrupper og interaksjonen mellom tids- og intervensjonsgrupper som faste effekter vil bli brukt for longitudinelle data. I tillegg til det vil beskrivende statistikk bli brukt for å karakterisere dataene; 95 % konfidensintervaller, gjennomsnitt, medianer og interkvartilområder, og antall (proporsjoner) for kategoriske data.

Data fra de ulike gruppene vil bli sammenlignet basert på 'intensjon å behandle'-prinsippet. En intention to treat-analyse (ITT) innebærer at alle pasienter, uavhengig av behandlingsendring, tap til oppfølging eller frafall, forblir i analysen til gruppen de ble randomisert til.

Statistisk ekspertise, blindet for behandlingstildeling, vil utføre den statistiske analysen.

Interimanalyse Studieplanen har til hensikt fullstendig inkludering før analyse; det er derfor ikke planlagt en foreløpig analyse.

Sikkerhetskomité En uavhengig sikkerhetskomité vil overvåke studien med hovedmålet å oppdage uønskede hendelser.

Datalagring og -administrasjon Alle data registreres, håndteres og lagres på en måte som tillater nøyaktig rapportering, tolkning og verifisering. Alle kildedata inkludert informerte samtykker, den fullførte studiedatabasen, originalprotokoll med endringer og sluttrapporten vil bli lagret ved hver av de deltakende enhetene/klinikkene. Kopier vil oppbevares ved Uppsala universitet i en minimumsperiode på 10 år etter at rettssaken er avsluttet.

Ved avslutningen av studien vil forekomsten av eventuelle protokollavvik bli bestemt. Etter at disse handlingene er fullført og databasen er erklært å være fullstendig og nøyaktig, vil den være låst og tilgjengelig for dataanalyse.

Forskningskoordinatoren vil ha jevnlige kontakter med forskningsteamet og deltakende sentre for å bekrefte at undersøkelsesteamet følger protokollen. Etterforskerne bør sikre at alle personer som bistår med rettssaken er tilstrekkelig informert og opplært om protokollen og deres rettsrelaterte oppgaver.

Tilsyn og inspeksjoner Autoriserte representanter for Uppsala universitet og Uppsala universitetssykehus kan utføre revisjoner. Utrederne skal sørge for at alle studiedokumenter er tilgjengelige for revisjon og inspeksjon. Formålet med en revisjon eller inspeksjon er å systematisk og uavhengig undersøke alle studierelaterte aktiviteter og dokumenter, for å avgjøre om disse aktivitetene ble utført, og data ble registrert, analysert og nøyaktig rapportert i henhold til protokollen og eventuelle gjeldende regulatoriske krav.

Etikk Studien vil bli utført i samsvar med protokollen, med siste versjon av Helsinki-erklæringen og gjeldende regulatoriske krav. Den svenske etikprövningsmyndigheten har gjennomgått og godkjent studieprotokollen. Hovedetterforskeren er ansvarlig for å informere den etiske vurderingsmyndigheten om eventuelle endringer i protokollen, i samsvar med lokale krav.

Informert samtykke Undersøkerne skal sørge for at forsøkspersonen får skriftlig informasjon om studiens art, formål og mulige risikoer og fordeler. Forsøkspersonene må også informeres om at de står fritt til å avslutte studien når som helst. Emnet bør gis mulighet til å stille spørsmål og gis tid til å vurdere informasjonen som gis.

Forsøkspersonens signerte og daterte informerte samtykke må innhentes før det utføres noen prosedyre spesifikt for studien.

Det originale, signerte Informed Consent Form (ICF) må oppbevares på studiestedet.

Emnets databeskyttelse Skjemaet for informert samtykke inneholder ordlyd som samsvarer med relevant databeskyttelses- og personvernlovgivning, og om innsamling av data for formålet med studien.

Skjemaet for informert samtykke forklarer at studiedata vil bli samlet inn fra spørreskjemaer, sykehusfiler, bilder og helsedatabaser/registre og vil bli lagret i en datadatabase, og opprettholde konfidensialitet i samsvar med nasjonal datalovgivning.

Forsikringer Studiefagene er omfattet av den svenske pasientskadeloven.

Protokollendringer Endringer i den signerte protokollen er kun mulig gjennom godkjente protokollendringer. Detaljer om ikke-vesentlige endringer skal tydelig noteres i den endrede protokollen og i databasen for kliniske studier.

I tilfelle en betydelig protokollendring (f.eks. endring av; hovedformålet med forsøket, primær/sekundær variabel, måling av primærvariabel), må den svenske etikprövningsmyndigheten informeres og bør bes om sin mening/godkjenning før implementering av endret protokoll, om hvorvidt en fullstendig reevaluering av de etiske aspektene ved studien er nødvendige av komiteen. Dette bør dokumenteres fullstendig.

Utrederen må ikke gjennomføre noen avvik fra eller endring av protokollen uten diskusjon med, og samtykke fra studiegruppen og forutgående gjennomgang og dokumentert godkjenning/positiv mening om endringen fra den svenske etikprövningsmyndigheten, med mindre det er nødvendig for å eliminere en umiddelbar fare for studieemner, eller der endringen(e) bare involverer logistiske eller administrative aspekter ved studiet (f.eks. endring av telefonnummer).

Rapporter og publikasjoner Etter avsluttet studie vil resultatene bli analysert, og det utarbeides en klinisk studierapport. Etter fullføring av studien og ferdigstillelse av studierapporten vil resultatene av denne studien sendes inn for publisering og legges ut i en offentlig tilgjengelig database med resultater fra kliniske studier.

Definisjon av "Studieslutt" Studieslutt er definert som siste oppfølging av siste emne.