Fusione o assenza di fusione nella lombalgia (Fusion or not)

La lombalgia cronica è uno dei motivi più comuni di ridotta qualità della vita correlata alla salute nel mondo. La chirurgia di fusione è un trattamento controverso per la lombalgia, ma ancora ampiamente eseguito. L'ipotesi è che l'instabilità causi mal di schiena e che la fusione riduca l'instabilità e il dolore. Nonostante le ricerche da anni questa ipotesi rimane oscura.

Sono stati condotti quattro studi randomizzati e controllati che hanno confrontato la chirurgia di fusione con il trattamento non chirurgico, di cui tre non hanno mostrato un chiaro beneficio della chirurgia rispetto al trattamento strutturato non chirurgico a breve termine. Nessuno degli studi prevedeva un gruppo di osservazione che non avesse ricevuto alcun trattamento specifico. Uno studio ha dimostrato che la chirurgia era più efficace rispetto al rinvio alla fisioterapia a breve termine, ma il vantaggio della chirurgia peggiorava con un follow-up più lungo.

Gli studi di cui sopra hanno portato alla mancanza di sostegno alla fusione per la lombalgia nelle società di ricerca sulla colonna vertebrale e in alcune nazioni. Tuttavia, la fusione per la lombalgia è comune in tutto il mondo. In Svezia, la fusione nei pazienti con lombalgia costituisce circa il 6% di tutti gli interventi chirurgici alla colonna vertebrale e viene eseguita su più di 600 pazienti ogni anno.

Considerati i limiti di incertezza in uno studio che confronta un trattamento molto invasivo come la chirurgia con un trattamento non chirurgico, che in alcuni studi era anche simile al trattamento offerto prima dello studio, si auspicano disegni di studio migliori. Tutti gli studi randomizzati e controllati di cui sopra sono stati influenzati dal crossover (circa un quarto dei pazienti nel tempo). Il crossover è possibile solo dal trattamento non chirurgico al trattamento chirurgico, rendendo difficile il confronto tra i trattamenti effettivi.

Tutti i pazienti inclusi negli studi di confronto tra trattamento chirurgico e non chirurgico sono considerati candidati chirurgici e le aspettative per la chirurgia sono più elevate rispetto al trattamento non chirurgico. Alcuni degli effetti della fusione sperimentati dal paziente possono essere spiegati dalle aspettative e dai rituali legati all'intervento chirurgico. Questo è chiamato effetto placebo. Precedenti studi in doppio cieco che hanno valutato l’efficacia degli interventi chirurgici comunemente condotti per il dolore alla spalla e al ginocchio hanno rilevato che il miglioramento nei pazienti sottoposti alla procedura chirurgica non era migliore rispetto ai pazienti assegnati alla chirurgia fittizia, o placebo.

La risposta al placebo comprende sia il decorso naturale che la regressione alla media ed eventualmente altre cause oltre all'intervento chirurgico e ha dimostrato di essere un importante fattore di miglioramento. Ciò è stato dimostrato in particolare negli studi in cui la chirurgia è finalizzata al trattamento del dolore cronico. Infatti, nelle meta-analisi, la chirurgia non è sempre risultata migliore della chirurgia senza intervento attivo in condizioni di dolore cronico. Poiché gli interventi invasivi sono spesso associati a effetti placebo maggiori (rispetto ai trattamenti non invasivi), esiste un ampio rischio che gli studi chirurgici diano risultati distorti a meno che non includano un gruppo di controllo sottoposto a intervento chirurgico senza intervento attivo.

Di conseguenza, l’efficacia degli interventi chirurgici per il trattamento del dolore cronico è sopravvalutata e ampiamente dibattuta, e la giustificazione etica è messa in discussione, poiché le procedure chirurgiche comportano rischi per i pazienti. Ad esempio, un quarto dei pazienti trattati con fusione per lombalgia viene rioperato entro 5 anni. Pertanto, è importante valutare in che misura gli effetti positivi siano dovuti all'efficacia specifica dell'intervento chirurgico o a fattori aspecifici come l'effetto placebo.

L'unico modo per valutare l'effetto causale della chirurgia è eseguire uno studio randomizzato e controllato che includa un braccio placebo, uno simulato e un intervento chirurgico. Sulla base della nostra recente esperienza, è possibile eseguire uno studio chirurgico con un braccio placebo in Svezia, Finlandia, Norvegia e Regno Unito.

Si prevede che una fusione, come accennato in precedenza, diminuisca i sintomi nei pazienti con lombalgia e degenerazione di uno o più dischi dovuta alla “stabilizzazione” del segmento doloroso. Ci sono diverse preoccupazioni nella logica alla base dell’esecuzione di un intervento chirurgico di fusione per la lombalgia. La diagnosi è incerta ed è una combinazione di sintomi clinici e reperti di degenerazione alla RM. Tuttavia, i reperti di degenerazione del disco sono comuni in una popolazione asintomatica.

Dati provenienti da altri studi indicano che la lombalgia viene ridotta dalla chirurgia anche se non comporta una fusione. La chirurgia spinale dovuta a stenosi spinale lombare, con o senza fusione, riduce il dolore alla schiena di 2 o più sulla scala NRS 0-10. Non tutte le fusioni guariscono e non vi è alcuna chiara indicazione che gli individui con una fusione non guarita abbiano un esito peggiore riportato dal paziente rispetto a quelli con una fusione guarita. Le strutture spinali posteriori flessibili ma contenitive che non portano a un segmento completamente stabile portano a un risultato simile alla fusione della colonna vertebrale posteriore. La fusione oltre alla decompressione non è efficace nei pazienti con possibile instabilità spinale, spondilolistesi degenerativa.

In realtà, non sappiamo perché la chirurgia della colonna vertebrale senza fusione porti ad un miglioramento del mal di schiena: è il decorso naturale della malattia o ci sono altri fattori nella procedura chirurgica associati al miglioramento?

La fusione della colonna lombare è oggi la cura standard. Non ci sono indicazioni che un certo tipo di tecnica di fusione sia superiore a un altro in base al risultato riportato dal paziente.

Qualsiasi risultato di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco di alta qualità che includa un braccio chirurgico senza fusione sarà importante perché può testare il possibile effetto causale della procedura di fusione. Un risultato che non mostri alcuna differenza tra i gruppi sarà importante per la popolazione generale di pazienti con lombalgia e avrà implicazioni socioeconomiche. I chirurghi ortopedici avranno una ragione migliore o una spiegazione scientifica per non esporre i pazienti a una procedura che comporta rischi significativi e potrebbe non avere alcun beneficio. Inoltre, è possibile risparmiare risorse finanziarie se la procedura si rivela inefficace. Un risultato che mostra che la fusione per la lombalgia riduce il dolore in misura maggiore rispetto alla chirurgia senza fusione sosterrà l'attuale pratica della fusione.

Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, con assegnazione parallela a due bracci, in cieco, per pazienti e valutatori dei risultati. Lo studio utilizzerà un approccio pragmatico e utilizzerà le attrezzature esistenti e la gestione dei documenti presso le diverse unità partecipanti e il registro di qualità esistente per la chirurgia della colonna vertebrale, Swespine, per le valutazioni dei risultati.

La randomizzazione tra i gruppi di studio avverrà durante l'intervento, riducendo al minimo i bias di selezione. Il personale operativo non può essere accecato, ma i pazienti e i valutatori dei risultati saranno accecati per l'assegnazione del trattamento fino al completamento del follow-up di 6 mesi. Lo statistico che conduce le analisi sarà in cieco per l’assegnazione del trattamento.

Durante l'intervento, verranno utilizzate scansioni di verifica radiografica o tomografia computerizzata per l'identificazione del livello operato e dell'eventuale posizionamento dell'impianto durante l'intervento. Dopo l'intervento chirurgico, non verranno eseguite radiografie fino al completamento del follow-up di 6 mesi.

I risultati riportati dal paziente saranno valutati senza l'influenza dell'operatore sanitario.

I pazienti verranno valutati prima dell'intervento chirurgico, durante l'intervento chirurgico e la degenza ospedaliera, a 3 mesi, 6 mesi, a 1, 2 e 5 anni.

Arruolamento e randomizzazione dei soggetti Gli individui sottoposti a valutazione della fusione della colonna lombare saranno informati dello studio al momento della visita ambulatoriale presso la clinica partecipante.

L'idoneità del soggetto verrà stabilita prima della randomizzazione al trattamento. I soggetti verranno randomizzati durante l'intervento e in modo rigorosamente sequenziale, poiché i soggetti sono idonei alla randomizzazione.

Interruzione e ritiro dei soggetti I soggetti sono liberi di interrompere la loro partecipazione allo studio in qualsiasi momento. Ciò non influirà sull'ulteriore trattamento. I pazienti verranno ritirati dallo studio se il paziente ritira il consenso. I dati dello studio già raccolti per questi pazienti verranno conservati nel database dello studio, tuttavia non verranno aggiunti nuovi dati.

Interruzione anticipata dello studio Il gruppo di studio può decidere di interrompere lo studio o parte dello studio in qualsiasi momento. Inoltre, l'investigatore dovrebbe informare tempestivamente l'Autorità svedese di revisione etica e fornire una spiegazione scritta dettagliata.

Riscreening È consentito il riscreening di un possibile partecipante per l'inclusione nello studio prima che venga eseguito il trattamento chirurgico.

Pianificazione preoperatoria La pianificazione preoperatoria è una parte importante di tutti gli interventi chirurgici e verrà documentata in modo specifico prima dell'intervento. La pianificazione dell’intervento comprende il livello dell’intervento e il posizionamento dell’impianto.

Trattamento chirurgico Vedi Armi e interventi.

Il regime postoperatorio segue i protocolli standardizzati per la chirurgia di fusione lombare. Le radiografie postoperatorie non vengono eseguite finché non è stato eseguito l'apertura del cieco. I pazienti verranno informati che non dovranno essere eseguite radiografie fino a dopo il follow-up di 6 mesi.

Accecamento Il chirurgo e l'équipe chirurgica non sono accecati. L'assegnazione della randomizzazione viene effettuata tramite una piattaforma online dopo l'anestesia e la preparazione del campo chirurgico. Nel sistema ospedaliero e a Swespine verrà utilizzata una nota chirurgica generica in modo che l'assegnazione del trattamento non venga rivelata. La nota chirurgica include le dimensioni degli impianti pianificati in caso di intervento chirurgico senza fusione e degli impianti effettivi in ​​caso di intervento chirurgico di fusione.

I pazienti, il personale del reparto e il personale dell'ambulatorio sono in cieco per il trattamento fino a dopo il follow-up di 6 mesi. I valutatori dei risultati sono in cieco per l'assegnazione del trattamento. L'assegnazione del trattamento viene rivelata dopo il follow-up di 6 mesi.

Il tipo di trattamento in cieco sarà valutato tramite questionario il giorno dopo l'intervento chirurgico e prima dell'apertura del cieco. Ai pazienti verrà chiesto di indovinare la loro assegnazione al trattamento e potranno esprimere incertezza.

Randomizzazione I soggetti sono randomizzati in rapporto 1:1, senza stratificazione per unità partecipante. La randomizzazione verrà eseguita tramite una piattaforma web utilizzando una sequenza di assegnazione nascosta al personale sanitario e fornita indipendentemente dallo studio. Verrà utilizzata la randomizzazione a blocchi. Le dimensioni dei blocchi saranno sconosciute ai ricercatori. L'inclusione terminerà quando sarà stata raggiunta la dimensione minima del campione in entrambi i bracci dello studio.

Nell'improbabile caso in cui problemi alla piattaforma rendano impossibile la randomizzazione, la randomizzazione avrà luogo utilizzando una busta chiusa preparata in anticipo contenente l'assegnazione del trattamento (preparata da uno statistico indipendente) disponibile presso il coordinatore della ricerca del sito centrale, che può essere raggiunto telefonicamente.

Farmaci concomitanti I pazienti riceveranno i farmaci abituali e il trattamento standard pre e postoperatorio.

Calcolo della dimensione del campione

Dimensione del campione per l'obiettivo primario Lo studio è concepito come uno studio di superiorità. Ipotizziamo che l'intervento attivo (chirurgia di fusione) sia più efficace dell'intervento di controllo (chirurgia senza fusione). Verranno utilizzati test bilaterali.

La dimensione del campione si basa sull'esito primario, ODI (0 nessuna disabilità, 100 allettati). La variazione minima importante nell’ODI è 10. Una differenza nella variazione dal basale al follow-up di 10 punti tra i gruppi, una deviazione standard di 15 punti, un livello di significatività del 5%, una potenza dell'80% e una considerazione per l'abbandono del 20%, e l'arrotondamento per eccesso, dà 45 pazienti in ciascuno dei gruppi.

Per la variabile di esito secondario NRS dolore alla schiena (0 nessun dolore, 10 peggior dolore immaginabile), la differenza clinica importante minima è 2. Data una differenza nel cambiamento dal basale al follow-up tra il gruppo di fusione (intervento) e quello di non fusione gruppo (controllo) di 2 sulla NRS, una deviazione standard di 3, un livello di significatività del 5%, una potenza dell'80% e una considerazione per l'abbandono del 20%, e arrotondando per eccesso, dà 45 pazienti in ciascuno dei gruppi.

Analisi statistica Al fine di testare le differenze nelle variabili continue misurate su almeno una scala di intervallo tra i gruppi verrà utilizzata l'analisi della covarianza, aggiustando i dati di base. Il test non parametrico di Mann-Whitney verrà utilizzato per testare i dati ordinali. Per valutare ipotesi di variabili nelle tabelle di contingenza verrà utilizzato il test del Chi-quadrato o, nel caso di frequenze attese piccole, il test esatto di Fisher. L'analisi di regressione verrà utilizzata per valutare la dipendenza tra le variabili e il coefficiente di correlazione di Pearson verrà utilizzato per testare l'indipendenza tra le variabili. Per i dati longitudinali verrà utilizzato un modello lineare misto con un'intercetta casuale specifica per soggetto e con la variabile di risultato al basale, il tempo, i gruppi di intervento e l'interazione tra tempo e gruppi di intervento come effetti fissi. In aggiunta a ciò verranno utilizzate statistiche descrittive per caratterizzare i dati; Intervalli di confidenza al 95%, medie, mediane e intervalli interquartili e numero (proporzioni) per i dati categorici.

I dati dei diversi gruppi verranno confrontati in base al principio dell'intenzione di trattare. Un'analisi "intenzione al trattamento" (ITT) significa che tutti i pazienti, indipendentemente dal cambiamento del trattamento, dalla perdita al follow-up o dall'abbandono, rimangono nell'analisi del gruppo a cui sono stati randomizzati.

Gli esperti statistici, all'oscuro dell'assegnazione del trattamento, eseguiranno l'analisi statistica.

Analisi intermedia Il piano di studi prevede l'inclusione completa prima dell'analisi; pertanto non è prevista un'analisi intermedia.

Comitato di sicurezza Un comitato di sicurezza indipendente monitorerà lo studio con l'obiettivo primario di rilevare eventi avversi.

Archiviazione e gestione dei dati Tutti i dati vengono registrati, gestiti e archiviati in modo da consentirne un accurato reporting, interpretazione e verifica. Tutti i dati originali, inclusi i consensi informati, il database dello studio completato, il protocollo originale con modifiche e il rapporto finale saranno archiviati presso ciascuna delle unità/cliniche partecipanti. Le copie saranno conservate presso l'Università di Uppsala per un periodo minimo di 10 anni dopo la conclusione della sperimentazione.

Alla conclusione dello studio verrà determinata la presenza di eventuali deviazioni dal protocollo. Dopo che queste azioni sono state completate e il database è stato dichiarato completo e accurato, sarà bloccato e disponibile per l'analisi dei dati.

Il coordinatore della ricerca avrà contatti regolari con il gruppo di ricerca e i centri partecipanti per confermare che il gruppo sperimentale aderisca al protocollo. Gli investigatori dovrebbero garantire che tutte le persone che assistono allo studio siano adeguatamente informate e formate sul protocollo e sui loro compiti legati allo studio.

Audit e ispezioni I rappresentanti autorizzati dell'Università di Uppsala e dell'Ospedale Universitario di Uppsala possono effettuare audit. I ricercatori devono garantire che tutti i documenti dello studio siano accessibili per la verifica e l'ispezione. Lo scopo di un audit o di un'ispezione è quello di esaminare sistematicamente e in modo indipendente tutte le attività e i documenti relativi allo studio, per determinare se tali attività sono state condotte e i dati sono stati registrati, analizzati e riportati accuratamente secondo il protocollo e tutti i requisiti normativi applicabili.

Etica Lo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, con l'ultima versione della Dichiarazione di Helsinki e con i requisiti normativi applicabili. L'Autorità svedese per la revisione etica ha esaminato e approvato il protocollo dello studio. Il ricercatore principale è responsabile di informare l'Autorità di revisione etica di qualsiasi modifica al protocollo, in conformità con i requisiti locali.

Consenso informato Gli investigatori garantiranno che al soggetto vengano fornite informazioni scritte sulla natura, lo scopo e i possibili rischi e benefici dello studio. I soggetti devono inoltre essere informati che sono liberi di interrompere lo studio in qualsiasi momento. Al soggetto dovrebbe essere data l’opportunità di porre domande e concesso il tempo per considerare le informazioni fornite.

Il consenso informato firmato e datato del soggetto deve essere ottenuto prima di condurre qualsiasi procedura specifica per lo studio.

Il modulo di consenso informato (ICF) originale e firmato deve essere conservato presso la sede dello studio.

Protezione dei dati del soggetto Il modulo di consenso informato incorpora una formulazione conforme alla normativa pertinente sulla protezione dei dati e sulla privacy e sulla raccolta dei dati ai fini dello studio.

Il modulo di consenso informato spiega che i dati dello studio saranno raccolti da questionari, file ospedalieri, immagini e database/registri sanitari e saranno archiviati in un database informatico, mantenendo la riservatezza in conformità con la legislazione nazionale sui dati.

Assicurazioni I soggetti dello studio sono coperti dalla legge svedese sulle lesioni dei pazienti.

Modifiche al protocollo Le modifiche al protocollo firmato sono possibili solo attraverso modifiche del protocollo approvate. I dettagli delle modifiche non sostanziali devono essere chiaramente annotati nel protocollo modificato e nel database degli studi clinici.

In caso di modifica sostanziale del protocollo (es. cambiamento di; scopo principale dello studio, variabile primaria/secondaria, misurazione della variabile primaria), l'Autorità svedese di revisione etica deve essere informata e le deve essere chiesto il suo parere/approvazione prima dell'implementazione del protocollo modificato, in merito all'opportunità di una rivalutazione completa dello studio gli aspetti etici dello studio sono necessari da parte del comitato. Ciò dovrebbe essere completamente documentato.

Lo sperimentatore non deve implementare alcuna deviazione o modifica al protocollo, senza discussione e accordo con il gruppo di studio e previa revisione e approvazione/parere favorevole documentato dell'emendamento da parte dell'Autorità svedese di revisione etica, tranne nei casi in cui sia necessario eliminare un pericolo immediato per i soggetti dello studio, o laddove il/i cambiamento/i coinvolga solo aspetti logistici o amministrativi dello studio (ad es. cambio numeri di telefono).

Rapporti e pubblicazioni Dopo il completamento dello studio, i risultati verranno analizzati e verrà preparato un rapporto sullo studio clinico. Una volta completato lo studio e finalizzato il rapporto di studio, i risultati di questa sperimentazione saranno presentati per la pubblicazione e inseriti in un database accessibile al pubblico dei risultati delle sperimentazioni cliniche.

Definizione di "Fine dello studio" La fine dello studio è definita come l'ultimo follow-up dell'ultimo soggetto.