Fusion eller No Fusion vid smärta i ländryggen (Fusion or not)

Kronisk ländryggssmärta är en av de vanligaste orsakerna till minskad hälsorelaterad livskvalitet i världen. Fusionskirurgi är en kontroversiell behandling för ländryggssmärta, men fortfarande allmänt utförd. Hypotesen är att instabilitet orsakar ryggsmärtor och att fusion minskar instabilitet och smärta. Trots forskning i åratal förblir denna hypotes oklar.

Fyra randomiserade kontrollerade studier som jämför fusionskirurgi med icke-kirurgisk behandling har utförts, varav tre inte visade någon tydlig nytta av operation jämfört med strukturerad icke-kirurgisk behandling på kort sikt. Ingen av studierna hade en observationsgrupp som inte fick någon specifik behandling. En studie visade att operation var effektivare än en remiss till sjukgymnastik på kort sikt, men fördelen med operation försämrades med längre uppföljning.

Ovanstående studier har lett till bristande stöd för fusion för ländryggssmärta i ryggradsforskningssamhällen och i vissa länder. Men fusion för ländryggssmärta är vanligt över hela världen. I Sverige utgör fusion hos patienter med ländryggssmärta cirka 6 % av alla ryggradsoperationer, och utförs på mer än 600 patienter årligen.

Med tanke på osäkerhetens gränser i en studie som jämför en mycket invasiv behandling som kirurgi med en icke-kirurgisk behandling, som i vissa av studierna också liknade den erbjudna förstudiebehandlingen, önskas bättre studiedesign. Alla ovanstående randomiserade kontrollerade studier påverkades av cross-over (cirka en fjärdedel av patienterna över tiden). Crossover är endast möjlig från icke-kirurgisk behandling till kirurgisk behandling, vilket gör det svårt att jämföra faktiska behandlingar.

Alla patienter som ingår i studier som jämför kirurgisk och icke-kirurgisk behandling anses vara kirurgiska kandidater, och förväntningarna på operation är högre än för icke-operativ behandling. En del av den patientupplevda effekten av fusionen kan förklaras av förväntningarna på och ritualerna kopplade till operation. Detta kallas placeboeffekten. Tidigare dubbelblinda prövningar som utvärderade effektiviteten av vanliga operationer för axel- och knäsmärta fann att förbättringen hos patienter som genomgick det kirurgiska ingreppet inte var bättre än hos patienter som tilldelats skenkirurgi eller placebo.

Placebosvaret inkluderar både det naturliga förloppet och regression till medelvärdet och eventuellt andra orsaker utöver operation och har visat sig vara en viktig faktor för förbättring. Detta har särskilt visats i försök där kirurgi syftar till att behandla kronisk smärta. Faktum är att i metaanalyser var operation inte alltid bättre än operation utan aktiv intervention vid kroniska smärttillstånd. Eftersom invasiva interventioner ofta är förknippade med större placeboeffekter (jämfört med icke-invasiva behandlingar) finns det en stor risk att kirurgiska studier ger partiska resultat om de inte inkluderar en kontrollgrupp som opereras utan den aktiva interventionen.

Som ett resultat av detta överskattas och diskuteras effektiviteten av kirurgiska ingrepp för att behandla kronisk smärta, och det etiska berättigandet ifrågasätts, eftersom kirurgiska ingrepp innebär risker för patienterna. Till exempel reopereras en fjärdedel av patienterna som behandlas med fusion för smärta i ländryggen inom 5 år. Därför är det viktigt att bedöma i vilken grad de positiva effekterna beror på specifik effekt av det kirurgiska ingreppet eller på ospecifika faktorer som placeboeffekten.

Det enda sättet att utvärdera den kausala effekten av operation är att utföra en randomiserad kontrollerad studie som inkluderar en placebo, en bluff, operationsarm. Baserat på vår senaste erfarenhet är det möjligt att utföra en kirurgisk prövning med en placeboarm i Sverige, Finland, Norge och Storbritannien.

En fusion, som tidigare nämnts, förväntas minska symtomen hos patienter med ländryggssmärta och degeneration av en eller flera diskar på grund av "stabilisering" av det smärtsamma segmentet. Det finns flera farhågor i motiveringen för att göra fusionskirurgi för ländryggssmärta. Diagnosen är osäker och är en kombination av kliniska symtom och MR-fynd av degeneration. Fynd av diskdegeneration är dock vanliga i en asymtomatisk population.

Data från andra studier tyder på att smärta i ländryggen minskar vid operation även om det inte innebär en fusion. Spinalkirurgi på grund av lumbal spinal stenos, med eller utan fusion, minskar ryggsmärtor med 2 eller mer på NRS 0-10 skalan. Alla fusioner läker inte, och det finns ingen tydlig indikation på att individer med en oläkt fusion har ett sämre patientrapporterat resultat än de med en läkt fusion. Flexibla men återhållande bakre ryggradskonstruktioner som inte leder till ett helt stabilt segment leder till ett liknande resultat som posterior ryggradsfusion. Fusion utöver dekompression är inte effektivt hos patienter med möjlig spinal instabilitet, degenerativ spondylolistes.

Faktum är att vi inte vet varför ryggradskirurgi utan fusion leder till förbättring av ryggsmärtor - är det det naturliga förloppet av sjukdomen, eller finns det andra faktorer i det kirurgiska ingreppet som är förknippat med förbättringen?

Fusion av ländryggen är standardvård idag. Det finns inga indikationer på att en viss typ av fusionsteknik är överlägsen en annan enligt patientrapporterat utfall.

Alla resultat av en dubbelblind randomiserad klinisk prövning av hög kvalitet inklusive en icke-fusionskirurgisk arm kommer att vara av betydelse eftersom det kan testa den möjliga orsakseffekten av fusionsproceduren. Ett resultat som inte visar någon skillnad mellan grupperna kommer att vara av betydelse för den allmänna patientpopulationen för ländryggssmärta och ha socioekonomiska implikationer. Ortopediska kirurger kommer att ha en bättre anledning eller vetenskaplig förklaring att inte utsätta patienter för ett ingrepp som medför betydande risker och som kanske inte har någon nytta. Dessutom kan ekonomiska resurser sparas om förfarandet visar sig vara ineffektivt. Ett resultat som visar fusion för ländryggssmärta för att minska smärta i större utsträckning än icke-fusionskirurgi kommer att stödja den nuvarande praxisen med fusion.

Detta är en multicenterpatient och resultatbedömare blindad parallellt uppdrag två arm randomiserad kontrollerad studie. Försöket kommer att använda ett pragmatiskt tillvägagångssätt och använda befintlig utrustning och dokumenthantering vid de olika deltagande enheterna och det befintliga kvalitetsregistret för ryggradskirurgi, Swespine, för utfallsbedömningar.

Randomisering mellan studiegrupperna kommer att ske intraoperativt, vilket minimerar urvalsbias. Den operativa personalen kan inte förblindas men patienterna och resultatbedömarna kommer att bli blinda för behandlingstilldelning tills 6 månaders uppföljning har utförts. Den statistiker som utför analyserna kommer att bli blind för behandlingstilldelning.

Intraoperativt kommer radiografiska verifieringsskanningar eller datortomografi att användas för identifiering av opererad nivå och eventuell implantatpositionering under operationen. Efter operationen kommer inga röntgenbilder att tas förrän 6 månaders uppföljning har genomförts.

Patientrapporterade resultat kommer att bedömas utan påverkan av vårdgivaren.

Patienterna kommer att bedömas före operation, under operation och slutenvård, vid 3 månader, 6 månader, vid 1, 2 och 5 år.

Registrering och randomisering av försökspersoner Individer som skickas in för utvärdering av ländryggsfusion kommer att informeras om studien vid tidpunkten för ett polikliniskt besök på den deltagande kliniken.

Föremålets behörighet kommer att fastställas före randomisering av behandlingen. Försökspersoner kommer att randomiseras intraoperativt och strikt sekventiellt, eftersom försökspersoner är berättigade till randomisering.

Avbrytande och tillbakadragande av försökspersoner Försökspersonerna har rätt att när som helst avbryta sitt deltagande i studien. Detta kommer inte att påverka vidare behandling. Patienter kommer att dras ur studien om patienten drar tillbaka sitt samtycke. Redan insamlad studiedata för dessa patienter kommer att lagras i studiedatabasen, men nya data kommer inte att läggas till.

Studiens avslutande i förtid Studiegruppen kan när som helst besluta att avbryta försöket eller en del av försöket. Vidare bör utredaren skyndsamt informera Etikprövningsmyndigheten och lämna en utförlig skriftlig förklaring.

Omscreening Omscreening av en eventuell deltagare för studieinkludering är tillåten innan kirurgisk behandling har utförts.

Preoperativ planering Preoperativ planering är en viktig del av alla operationer som kommer att dokumenteras specifikt före operationen. Planering av operationen inkluderar operationsnivå och implantatplacering.

Kirurgisk behandling Se Armar och ingrepp.

Den postoperativa regimen är enligt standardiserade protokoll för lumbal fusionskirurgi. Postoperativa röntgenbilder görs inte förrän avblindning har utförts. Patienterna kommer att informeras om att inga röntgenbilder ska tas förrän efter 6 månaders uppföljning.

Blindning Kirurgen och det kirurgiska teamet är inte förblindade. Tilldelning av randomisering ges via en onlineplattform efter anestesi och operationsfältförberedelse. En generisk operationsnota kommer att användas i sjukhussystemet och i Swespine så att behandlingsfördelningen inte avslöjas. Operationsanteckningen inkluderar dimensioner på planerade implantat vid icke-fusionskirurgi och faktiska implantat vid fusionskirurgi.

Patienter och personal på avdelningen samt personal på polikliniken är blinda för behandling till efter 6 månaders uppföljning. Utfallsbedömare är blinda för tilldelning av behandling. Behandlingsfördelningen avslöjas efter 6 månaders uppföljning.

Blindning av behandlingstyp kommer att bedömas med frågeformulär dagen efter operationen och innan den avblindas. Patienterna kommer att uppmanas att gissa sin behandlingstilldelning och får uttrycka osäkerhet.

Randomisering Försökspersonerna är randomiserade i förhållandet 1:1, utan stratifiering för deltagande enhet. Randomisering kommer att utföras genom en webbaserad plattform med hjälp av en allokeringssekvens som är dold för vårdpersonalen och tillhandahålls oberoende av studien. Blockrandomisering kommer att användas. Blockstorlekar kommer att vara okända för forskarna. Inklusionen kommer att avslutas när den minsta urvalsstorleken har uppnåtts i båda studiearmarna.

I den osannolika händelse av plattformsproblem som gör randomisering omöjlig, kommer randomisering att ske med användning av ett i förväg förberett stängt kuvert innehållande behandlingstilldelning (utarbetat av en oberoende statistiker) tillgängligt hos den centrala platsforskningskoordinatorn, som kan nås per telefon.

Samtidig medicinering Patienterna kommer att få sina vanliga mediciner och den vanliga pre- och postoperativa behandlingen.

Provstorleksberäkning

Urvalsstorlek för primärt mål Studien är utformad som ett överlägsenhetsförsök. Vi antar att den aktiva interventionen (fusionskirurgi) är mer effektiv än kontrollinterventionen (icke-fusionskirurgi). Dubbelsidiga test kommer att användas.

Urvalsstorleken baseras på det primära resultatet, ODI (0 ingen funktionsnedsättning, 100 sängbunden). Den minsta viktiga förändringen i ODI är 10. En skillnad i förändring från baseline till uppföljning på 10 poäng mellan grupperna, en standardavvikelse på 15 poäng, en signifikansnivå på 5%, en power på 80% och hänsyn till bortfall på 20% samt avrundning uppåt ger 45 patienter i var och en av grupperna.

För den sekundära utfallsvariabeln NRS ryggsmärta (0 ingen smärta, 10 värsta tänkbara smärta) är den minsta kliniskt viktiga skillnaden 2. Givet en skillnad i förändring från baslinje till uppföljning mellan fusionsgruppen (intervention) och icke-fusionen grupp (kontroll) om 2 på NRS, en standardavvikelse på 3, en signifikansnivå på 5 %, en power på 80 % och hänsyn till avhopp på 20 %, och avrunda uppåt ger 45 patienter i var och en av grupperna.

Statistisk analys För att testa skillnader i kontinuerliga variabler mätta på åtminstone intervallskala mellan grupperna kommer analys av kovarians att användas, justering för baslinjedata. Det icke-parametriska Mann-Whitney-testet kommer att användas för att testa ordinaldata. För att utvärdera hypoteser om variabler i beredskapstabeller kommer Chi-kvadrattestet att användas eller, i fallet med små förväntade frekvenser, Fishers Exact Test. Regressionsanalys kommer att användas för att utvärdera beroendet mellan variabler och Pearsons korrelationskoefficient kommer att användas för att testa oberoende mellan variabler. En linjär blandad modell med en ämnesspecifik slumpmässig intercept och med utfallsvariabeln vid baslinje, tidpunkt, interventionsgrupper och interaktionen mellan tid och interventionsgrupper som fasta effekter kommer att användas för longitudinella data. Utöver det kommer beskrivande statistik att användas för att karakterisera data; 95 % konfidensintervall, medelvärden, medianer och interkvartilintervall och antal (proportioner) för kategoriska data.

Data från de olika grupperna kommer att jämföras utifrån principen "intention to treat". En intention to treat-analys (ITT) innebär att alla patienter, oavsett behandlingsbyte, förlust till uppföljning eller avhopp, stannar kvar i analysen av den grupp de randomiserades till.

Statistisk expertis, blind för behandlingsallokering, kommer att utföra den statistiska analysen.

Interimanalys Studieplanen avser fullständig inkludering före analys; därför är ingen interimsanalys planerad.

Säkerhetskommitté En oberoende säkerhetskommitté kommer att övervaka studien med det primära syftet att upptäcka negativa händelser.

Datalagring och hantering All data registreras, hanteras och lagras på ett sätt som möjliggör korrekt rapportering, tolkning och verifiering. Alla källdata inklusive informerade samtycken, den ifyllda studiedatabasen, originalprotokollet med ändringar och slutrapporten kommer att lagras på var och en av de deltagande enheterna/klinikerna. Kopior kommer att förvaras vid Uppsala universitet i minst 10 år efter att rättegången avslutats.

Vid slutet av studien kommer förekomsten av eventuella protokollavvikelser att fastställas. Efter att dessa åtgärder har slutförts och databasen har förklarats vara fullständig och korrekt, kommer den att låsas och tillgänglig för dataanalys.

Forskningskoordinatorn kommer att ha regelbundna kontakter med forskargruppen och deltagande centra för att bekräfta att utredningsgruppen följer protokollet. Utredarna bör se till att alla personer som hjälper till med rättegången är adekvat informerade och utbildade om protokollet och deras rättegångsrelaterade uppgifter.

Revisioner och inspektioner Auktoriserade representanter för Uppsala universitet och Akademiska sjukhuset kan utföra revisioner. Utredarna ska se till att alla studiedokument är tillgängliga för granskning och granskning. Syftet med en revision eller inspektion är att systematiskt och oberoende granska alla studierelaterade aktiviteter och dokument, för att avgöra om dessa aktiviteter har utförts, och data registrerats, analyserats och korrekt rapporterats enligt protokollet och eventuella tillämpliga myndighetskrav.

Etik Studien kommer att utföras i enlighet med protokollet, med den senaste versionen av Helsingforsdeklarationen och tillämpliga myndighetskrav. Etikprövningsmyndigheten har granskat och godkänt studieprotokollet. Huvudutredaren är ansvarig för att informera den etiska granskningsmyndigheten om eventuella ändringar av protokollet, i enlighet med lokala krav.

Informerat samtycke Utredarna kommer att se till att försökspersonen får skriftlig information om studiens art, syfte och eventuella risker och fördelar. Försökspersonerna måste också meddelas att de är fria att avbryta studien när som helst. Försökspersonen bör ges möjlighet att ställa frågor och ges tid att överväga den information som lämnas.

Försökspersonens undertecknade och daterade informerade samtycke måste erhållas innan någon procedur utförs specifikt för studien.

Originalet, undertecknat Informed Consent Form (ICF) måste förvaras på studieplatsen.

Ämnesdataskydd Formuläret för informerat samtycke innehåller formuleringar som överensstämmer med relevant dataskydds- och integritetslagstiftning och om insamling av data för studiens syfte.

Formuläret för informerat samtycke förklarar att studiedata kommer att samlas in från frågeformulär, sjukhusfiler, bilder och hälsodatabaser/register och kommer att lagras i en databas, med konfidentialitet i enlighet med nationell datalagstiftning.

Försäkringar Studieämnena omfattas av patientskadelagen.

Protokolländringar Ändringar av det undertecknade protokollet är endast möjliga genom godkända protokolltillägg. Detaljer om icke väsentliga ändringar ska tydligt noteras i det ändrade protokollet och i databasen för kliniska prövningar.

I händelse av en betydande protokolländring (t.ex. byte av; prövningens huvudsyfte, primär/sekundär variabel, mätning av primärvariabel), ska Etikprövningsmyndigheten informeras och bör tillfrågas om sitt yttrande/godkännande inför implementering av ändrat protokoll, om en fullständig omvärdering av de etiska aspekterna av studien är nödvändiga av kommittén. Detta bör dokumenteras fullt ut.

Utredaren får inte genomföra någon avvikelse från, eller ändring av protokollet, utan diskussion med, och godkännande av studiegruppen och förhandsgranskning och dokumenterat godkännande/förklaring av ändringen från Etikprövningsmyndigheten, förutom där det är nödvändigt för att eliminera en omedelbar fara för studieämnen, eller där förändringen/ändringarna endast involverar logistiska eller administrativa aspekter av studien (t.ex. byte av telefonnummer).

Rapporter och publikationer Efter avslutad studie kommer resultaten att analyseras och en klinisk studierapport utarbetas. Efter studiens slutförande och slutförandet av studierapporten kommer resultaten av denna studie att lämnas in för publicering och publiceras i en allmänt tillgänglig databas med kliniska studieresultat.

Definition av "Studieslut" Studieslut definieras som den sista uppföljningen av det sista ämnet.