Fusie of geen fusie bij lage rugpijn (Fusion or not)

Chronische lage rugpijn is een van de meest voorkomende redenen voor verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in de wereld. Fusiechirurgie is een controversiële behandeling voor lage rugpijn, maar wordt nog steeds veel toegepast. De hypothese is dat instabiliteit rugpijn veroorzaakt en dat fusie instabiliteit en pijn vermindert. Ondanks jarenlang onderzoek blijft deze hypothese onduidelijk.

Er zijn vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd waarin fusiechirurgie werd vergeleken met een niet-chirurgische behandeling, waarvan er drie geen duidelijk voordeel van een operatie lieten zien in vergelijking met een gestructureerde niet-chirurgische behandeling op korte termijn. Geen van de onderzoeken had een observationele groep die geen specifieke behandeling kreeg. Eén onderzoek toonde aan dat een operatie efficiënter was dan een verwijzing naar fysiotherapie op korte termijn, maar dat het voordeel van een operatie verslechterde naarmate de follow-up langer duurde.

De bovenstaande onderzoeken hebben geleid tot een gebrek aan steun voor fusie voor lage rugpijn in onderzoeksverenigingen voor de wervelkolom en in sommige landen. Fusie voor lage rugpijn is echter wereldwijd gebruikelijk. In Zweden vormt fusie bij patiënten met lage rugpijn ongeveer 6% van alle wervelkolomoperaties, en wordt jaarlijks bij meer dan 600 patiënten uitgevoerd.

Gezien de grenzen van de onzekerheid in een onderzoek waarin een zeer invasieve behandeling, zoals een operatie, wordt vergeleken met een niet-chirurgische behandeling, die in sommige onderzoeken ook vergelijkbaar was met de aangeboden behandeling voorafgaand aan het onderzoek, zijn betere onderzoeksontwerpen gewenst. Bij alle bovengenoemde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken was sprake van cross-over (ongeveer een kwart van de patiënten in de loop van de tijd). Cross-over is alleen mogelijk van niet-chirurgische behandeling naar chirurgische behandeling, waardoor feitelijke behandelingsvergelijkingen moeilijk worden.

Alle patiënten die deelnamen aan onderzoeken waarin chirurgische en niet-chirurgische behandelingen werden vergeleken, worden beschouwd als chirurgische kandidaten, en de verwachtingen voor een operatie zijn hoger dan voor een niet-operatieve behandeling. Een deel van het door de patiënt ervaren effect van de fusie kan worden verklaard door de verwachtingen voor en de rituelen die verband houden met een operatie. Dit wordt het placebo-effect genoemd. Eerdere dubbelblinde onderzoeken waarin de werkzaamheid van vaak uitgevoerde operaties voor schouder- en kniepijn werd geëvalueerd, hebben uitgewezen dat de verbetering bij patiënten die de chirurgische ingreep ondergingen niet beter was dan bij patiënten die een schijnoperatie of een placebo-operatie kregen toegewezen.

De placeborespons omvat zowel het natuurlijke beloop als de regressie naar het gemiddelde en mogelijk andere oorzaken naast chirurgie, en er is aangetoond dat dit een belangrijke factor voor verbetering is. Dit is met name aangetoond in onderzoeken waarbij chirurgie gericht is op de behandeling van chronische pijn. In meta-analyses was een operatie bij chronische pijnaandoeningen zelfs niet altijd beter dan een operatie zonder actieve interventie. Omdat invasieve interventies vaak gepaard gaan met grotere placebo-effecten (vergeleken met niet-invasieve behandelingen), bestaat er een groot risico dat chirurgische onderzoeken vertekende resultaten opleveren, tenzij ze een controlegroep omvatten die een operatie ondergaat zonder de actieve interventie.

Als gevolg hiervan wordt de effectiviteit van chirurgische ingrepen ter behandeling van chronische pijn overschat en wordt er veel over gedebatteerd, en wordt de ethische rechtvaardiging in twijfel getrokken, aangezien chirurgische ingrepen risico's voor patiënten met zich meebrengen. Een kwart van de patiënten die met fusie worden behandeld voor lage rugpijn, wordt bijvoorbeeld binnen vijf jaar opnieuw geopereerd. Daarom is het belangrijk om te beoordelen in welke mate de positieve effecten te wijten zijn aan de specifieke effectiviteit van de chirurgische ingreep of aan niet-specifieke factoren zoals het placebo-effect.

De enige manier om het causale effect van een operatie te evalueren is door een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit te voeren met een placebo-, een schijn-operatie-arm. Op basis van onze recente ervaringen is het uitvoeren van een chirurgische proef met een placebo-arm mogelijk in Zweden, Finland, Noorwegen en Groot-Brittannië.

Er wordt verwacht dat een fusie, zoals eerder vermeld, de symptomen zal verminderen bij patiënten met lage rugpijn en degeneratie van een of meer tussenwervelschijven als gevolg van "stabilisatie" van het pijnlijke segment. Er zijn verschillende zorgen over de reden voor het uitvoeren van fusiechirurgie voor lage rugpijn. De diagnose is onzeker en is een combinatie van klinische symptomen en MRI-bevindingen van degeneratie. Bevindingen van schijfdegeneratie komen echter vaak voor in een asymptomatische populatie.

Gegevens uit andere onderzoeken geven aan dat lage rugpijn door een operatie wordt verminderd, zelfs als er geen sprake is van een fusie. Een operatie aan de wervelkolom als gevolg van lumbale spinale stenose, met of zonder fusie, vermindert de rugpijn met 2 of meer op de NRS-schaal van 0-10. Niet alle fusies genezen, en er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat personen met een niet-genezen fusie een slechter door de patiënt gerapporteerd resultaat hebben dan mensen met een genezen fusie. Flexibele maar beperkende constructies van de posterieure wervelkolom die niet tot een volledig stabiel segment leiden, leiden tot een vergelijkbaar resultaat als fusie van de posterieure wervelkolom. Fusie naast decompressie is niet effectief bij patiënten met een mogelijke instabiliteit van de wervelkolom, degeneratieve spondylolisthesis.

In feite weten we niet waarom een ​​wervelkolomoperatie zonder fusie leidt tot verbetering van de rugpijn. Is dit het natuurlijke beloop van de ziekte, of zijn er andere factoren in de chirurgische procedure die verband houden met de verbetering?

Lumbale wervelkolomfusie is tegenwoordig de standaardbehandeling. Er zijn geen aanwijzingen dat een bepaald type fusietechniek superieur is aan een ander type volgens de door de patiënt gerapporteerde uitkomsten.

Elk resultaat van een dubbelblind, gerandomiseerd klinisch onderzoek van hoge kwaliteit, inclusief een niet-fusie-chirurgische arm, zal van belang zijn omdat het het mogelijke causale effect van de fusieprocedure kan testen. Een uitkomst die geen verschil tussen de groepen laat zien, zal van belang zijn voor de algemene populatie van patiënten met lage rugpijn en sociaal-economische implicaties hebben. Orthopedisch chirurgen zullen een betere reden of wetenschappelijke verklaring hebben om patiënten niet bloot te stellen aan een procedure die aanzienlijke risico's met zich meebrengt en mogelijk geen voordeel oplevert. Bovendien kunnen financiële middelen worden bespaard als de procedure niet effectief blijkt te zijn. Een resultaat dat aantoont dat fusie voor lage rugpijn de pijn in grotere mate vermindert dan niet-fusiechirurgie, zal de huidige praktijk van fusie ondersteunen.

Dit is een geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met twee armen, geblindeerd met parallelle toewijzing, in meerdere centra. Bij de proef zal gebruik worden gemaakt van een pragmatische aanpak en zal gebruik worden gemaakt van bestaande apparatuur en documentverwerking bij de verschillende deelnemende eenheden en van het bestaande kwaliteitsregister voor wervelkolomchirurgie, Swespine, voor beoordeling van de uitkomsten.

Randomisatie tussen de onderzoeksgroepen zal intraoperatief plaatsvinden, waardoor selectiebias wordt geminimaliseerd. Het operatieve personeel kan niet geblindeerd worden, maar de patiënten en de uitkomstbeoordelaars zullen geblindeerd zijn voor de behandelingstoewijzing totdat de follow-up van zes maanden is uitgevoerd. De statisticus die de analyses uitvoert, zal geblindeerd zijn voor de toewijzing van behandelingen.

Intraoperatief zullen radiografische verificatiescans of computertomografie worden gebruikt voor identificatie van het geopereerde niveau en eventuele positionering van het implantaat tijdens de operatie. Na de operatie worden er geen röntgenfoto’s gemaakt totdat de follow-up van zes maanden is voltooid.

Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten worden beoordeeld zonder invloed van de zorgverlener.

Patiënten worden vóór de operatie, tijdens de operatie en het verblijf in het ziekenhuis, na 3 maanden, 6 maanden, 1, 2 en 5 jaar beoordeeld.

Inschrijving en randomisatie van proefpersonen Individuen die worden ingediend voor evaluatie van de lumbale wervelkolomfusie zullen over het onderzoek worden geïnformeerd tijdens een poliklinisch bezoek aan de deelnemende kliniek.

De geschiktheid van de proefpersoon zal vóór de randomisatie van de behandeling worden vastgesteld. Proefpersonen zullen intraoperatief en strikt opeenvolgend worden gerandomiseerd, aangezien proefpersonen in aanmerking komen voor randomisatie.

Beëindiging en terugtrekking van proefpersonen Het staat proefpersonen vrij om hun deelname aan het onderzoek op elk moment te beëindigen. Dit heeft geen invloed op de verdere behandeling. Patiënten worden uit het onderzoek teruggetrokken als de patiënt zijn toestemming intrekt. Reeds verzamelde onderzoeksgegevens voor deze patiënten worden bewaard in de onderzoeksdatabase, maar er worden geen nieuwe gegevens toegevoegd.

Voortijdige beëindiging van het onderzoek De onderzoeksgroep kan op ieder moment besluiten de proef of een deel ervan stop te zetten. Bovendien moet de onderzoeker de Zweedse ethische toetsingsautoriteit onmiddellijk op de hoogte stellen en een gedetailleerde schriftelijke uitleg geven.

Herscreening Herscreening van een mogelijke deelnemer voor opname in het onderzoek is toegestaan ​​voordat een chirurgische behandeling is uitgevoerd.

Preoperatieve planning Preoperatieve planning is een belangrijk onderdeel van alle operaties en wordt vóór de operatie specifiek gedocumenteerd. De planning van de operatie omvat het operatieniveau en de plaatsing van het implantaat.

Chirurgische behandeling Zie Wapens en interventies.

Het postoperatieve regime is volgens gestandaardiseerde protocollen voor lumbale fusiechirurgie. Postoperatieve röntgenfoto's worden pas gemaakt nadat de blindering is uitgevoerd. Patiënten zullen worden geïnformeerd dat er geen röntgenfoto's mogen worden gemaakt tot na de follow-up van 6 maanden.

Blinderende chirurg en chirurgisch team zijn niet verblind. Toewijzing van randomisatie gebeurt via een online platform na anesthesie en chirurgische veldvoorbereiding. In het ziekenhuissysteem en in Swespine zal een algemene chirurgische notitie worden gebruikt, zodat de toewijzing van de behandeling niet bekend wordt gemaakt. De chirurgische nota bevat de afmetingen van geplande implantaten in geval van niet-fusiechirurgie en feitelijke implantaten in geval van fusiechirurgie.

Patiënten en personeel op de afdeling en personeel op de polikliniek zijn geblindeerd voor behandeling tot na de follow-up van 6 maanden. Uitkomstbeoordelaars zijn geblindeerd voor de toewijzing van behandelingen. De behandelingstoewijzing wordt bekendgemaakt na de follow-up van zes maanden.

De blindering van het behandelingstype wordt de dag na de operatie en voordat de blindering wordt gedeblindeerd, door middel van een vragenlijst beoordeeld. Patiënten wordt gevraagd hun behandelingstoewijzing te raden en mogen hun onzekerheid uiten.

Randomisatie De proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1, zonder stratificatie voor deelnemende eenheden. De randomisatie zal worden uitgevoerd via een webgebaseerd platform met behulp van een toewijzingsreeks die verborgen is voor het gezondheidszorgpersoneel en onafhankelijk van het onderzoek wordt verstrekt. Er zal gebruik worden gemaakt van blokrandomisatie. Blokgroottes zullen voor de onderzoekers onbekend zijn. De inclusie eindigt wanneer de minimale steekproefomvang in beide onderzoeksarmen is bereikt.

In het onwaarschijnlijke geval dat platformproblemen de randomisatie onmogelijk maken, zal de randomisatie plaatsvinden met behulp van een vooraf opgestelde gesloten envelop met daarin de behandeltoewijzing (opgesteld door een onafhankelijke statisticus) die verkrijgbaar is bij de centrale onderzoekscoördinator, die telefonisch bereikbaar is.

Gelijktijdige medicatie Patiënten krijgen hun gewone medicijnen en de standaard pre- en postoperatieve behandeling.

Berekening van de steekproefomvang

Steekproefomvang voor primaire doelstelling Het onderzoek is opgezet als een superioriteitsonderzoek. Onze hypothese is dat de actieve interventie (fusiechirurgie) effectiever is dan de controle-interventie (niet-fusiechirurgie). Er zal gebruik worden gemaakt van tweezijdige tests.

De steekproefomvang is gebaseerd op de primaire uitkomstmaat, ODI (0 geen handicap, 100 bedlegerig). De minimaal belangrijke verandering in ODI is 10. Een verschil in verandering tussen de uitgangssituatie en de follow-up van 10 punten tussen de groepen, een standaarddeviatie van 15 punten, een significantieniveau van 5%, een power van 80% en een overweging voor uitval van 20%, en afgerond naar boven, levert 45 op. patiënten in elk van de groepen.

Voor de secundaire uitkomstvariabele NRS-rugpijn (0 geen pijn, 10 ergst denkbare pijn) is het minimaal klinisch belangrijke verschil 2. Gegeven een verschil in verandering vanaf baseline tot follow-up tussen de fusiegroep (interventie) en de niet-fusiegroep groep (controle) van 2 op de NRS, een standaarddeviatie van 3, een significantieniveau van 5%, een power van 80% en een overweging voor uitval van 20%, en afgerond naar boven, levert dit 45 patiënten op in elk van de groepen.

Statistische analyse Om verschillen in continue variabelen gemeten op ten minste intervalschaal tussen de groepen te testen, zal covariantieanalyse worden gebruikt, waarbij wordt gecorrigeerd voor de basisgegevens. De niet-parametrische Mann-Whitney-test zal worden gebruikt om ordinale gegevens te testen. Om hypothesen van variabelen in contingentietabellen te evalueren, zal de Chi-kwadraattoets worden gebruikt of, in het geval van kleine verwachte frequenties, de Fisher's Exact Test. Regressieanalyse zal worden gebruikt om de afhankelijkheid tussen variabelen te evalueren en de Pearson-correlatiecoëfficiënt zal worden gebruikt om de onafhankelijkheid tussen variabelen te testen. Voor longitudinale data zal gebruik worden gemaakt van een lineair gemengd model met een subject-specifiek willekeurig intercept en met de uitkomstvariabele bij aanvang, tijd, interventiegroepen en de interactie tussen tijd en interventiegroepen als vaste effecten. Daarnaast zullen beschrijvende statistieken worden gebruikt om de gegevens te karakteriseren; 95% betrouwbaarheidsintervallen, gemiddelden, medianen en interkwartielbereiken, en aantallen (verhoudingen) voor categorische gegevens.

Gegevens uit de verschillende groepen worden met elkaar vergeleken op basis van het ‘intention to treat’-principe. Een 'intention to treat'-analyse (ITT) betekent dat alle patiënten, ongeacht de verandering in de behandeling, verlies voor follow-up of uitval, in de analyse blijven van de groep waarin ze zijn gerandomiseerd.

Statistische expertise, blind voor de toewijzing van behandelingen, zal de statistische analyse uitvoeren.

Tussentijdse analyse Het onderzoeksplan beoogt volledige opname vóór analyse; daarom is er geen tussentijdse analyse gepland.

Veiligheidscommissie Een onafhankelijke veiligheidscommissie zal het onderzoek monitoren met als voornaamste doel het opsporen van bijwerkingen.

Gegevensopslag en -beheer Alle gegevens worden geregistreerd, verwerkt en opgeslagen op een manier die nauwkeurige rapportage, interpretatie en verificatie mogelijk maakt. Alle brongegevens, inclusief geïnformeerde toestemmingen, de voltooide onderzoeksdatabase, het originele protocol met wijzigingen en het eindrapport, worden bij elk van de deelnemende eenheden/klinieken opgeslagen. Kopieën worden gedurende een periode van minimaal 10 jaar na beëindiging van de proef bewaard op de Universiteit van Uppsala.

Aan het einde van het onderzoek wordt bepaald of er sprake is van protocolafwijkingen. Nadat deze acties zijn voltooid en de database volledig en accuraat is verklaard, wordt deze vergrendeld en beschikbaar voor data-analyse.

De onderzoekscoördinator zal regelmatig contact hebben met het onderzoeksteam en de deelnemende centra om te bevestigen dat het onderzoeksteam zich aan het protocol houdt. De onderzoekers moeten ervoor zorgen dat alle personen die bij het onderzoek assisteren voldoende geïnformeerd en getraind zijn over het protocol en hun taken in verband met het onderzoek.

Audits en inspecties Geautoriseerde vertegenwoordigers van de Universiteit van Uppsala en het Universitair Ziekenhuis van Uppsala mogen audits uitvoeren. De onderzoekers moeten ervoor zorgen dat alle onderzoeksdocumenten toegankelijk zijn voor auditing en inspectie. Het doel van een audit of inspectie is het systematisch en onafhankelijk onderzoeken van alle studiegerelateerde activiteiten en documenten, om te bepalen of deze activiteiten zijn uitgevoerd en of de gegevens zijn vastgelegd, geanalyseerd en nauwkeurig gerapporteerd in overeenstemming met het protocol en eventuele toepasselijke wettelijke vereisten.

Ethiek Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de nieuwste versie van de Verklaring van Helsinki en de toepasselijke wettelijke vereisten. De Zweedse Ethische Toetsingsautoriteit heeft het onderzoeksprotocol beoordeeld en goedgekeurd. De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het informeren van de Ethical Review Authority over eventuele wijzigingen in het protocol, in overeenstemming met de lokale vereisten.

Geïnformeerde toestemming De onderzoekers zorgen ervoor dat de proefpersoon schriftelijke informatie krijgt over de aard, het doel en de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek. De proefpersonen moeten er ook van op de hoogte worden gesteld dat zij op elk moment vrij zijn om met het onderzoek te stoppen. De proefpersoon moet de gelegenheid krijgen om vragen te stellen en de tijd krijgen om over de verstrekte informatie na te denken.

De ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming van de proefpersoon moet worden verkregen voordat een procedure specifiek voor het onderzoek wordt uitgevoerd.

Het originele, ondertekende formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) moet op de onderzoekslocatie worden bewaard.

Bescherming van de gegevens van het onderwerp Het formulier voor geïnformeerde toestemming bevat bewoordingen die voldoen aan de relevante wetgeving inzake gegevensbescherming en privacy, en over het verzamelen van gegevens voor de doeleinden van het onderzoek.

In het geïnformeerde toestemmingsformulier wordt uitgelegd dat onderzoeksgegevens zullen worden verzameld uit vragenlijsten, ziekenhuisbestanden, afbeeldingen en gezondheidsdatabases/registers en zullen worden opgeslagen in een computerdatabase, waarbij de vertrouwelijkheid wordt gehandhaafd in overeenstemming met de nationale gegevenswetgeving.

Verzekeringen De proefpersonen vallen onder de Zweedse wet op de letselschade van patiënten.

Protocolwijzigingen Wijzigingen aan het ondertekende protocol zijn alleen mogelijk via goedgekeurde protocolwijzigingen. Details van niet-substantiële wijzigingen moeten duidelijk worden vermeld in het gewijzigde protocol en in de database met klinische onderzoeken.

In het geval van een substantiële protocolwijziging (bijv. verandering van; hoofddoel van het onderzoek, primaire/secundaire variabele, meting van de primaire variabele), moet de Zweedse Ethische Toetsingsautoriteit op de hoogte worden gesteld en om haar mening/goedkeuring worden gevraagd voorafgaand aan de implementatie van het gewijzigde protocol, over de vraag of een volledige herevaluatie van de ethische aspecten van het onderzoek zijn noodzakelijk voor de commissie. Dit moet volledig worden gedocumenteerd.

De onderzoeker mag geen enkele afwijking van of verandering in het protocol implementeren zonder overleg met en toestemming van de studiegroep en voorafgaande beoordeling en gedocumenteerde goedkeuring/gunstig advies over de wijziging door de Zweedse Ethische Toetsingsautoriteit, behalve wanneer het noodzakelijk is om een onmiddellijk gevaar voor de proefpersonen wegnemen, of wanneer de verandering(en) alleen logistieke of administratieve aspecten van het onderzoek betreft (bijv. wijziging van telefoonnummers).

Rapporten en publicaties Na voltooiing van het onderzoek zullen de resultaten worden geanalyseerd en zal er een klinisch onderzoeksrapport worden opgesteld. Na voltooiing van het onderzoek en de afronding van het onderzoeksrapport zullen de resultaten van dit onderzoek worden ingediend voor publicatie en worden geplaatst in een publiek toegankelijke database met resultaten van klinische onderzoeken.

Definitie van "Einde studie" Einde studie wordt gedefinieerd als het laatste vervolg van het laatste vak.