Fúze nebo žádná fúze u bolesti v kříži (Fusion or not)

Chronická bolest dolní části zad je jednou z nejčastějších příčin snížené kvality života související se zdravím na světě. Fúzní chirurgie je kontroverzní léčba bolesti dolní části zad, ale stále široce prováděná. Hypotézou je, že nestabilita způsobuje bolesti zad a že fúze snižuje nestabilitu a bolest. Navzdory mnohaletým výzkumům zůstává tato hypotéza nejasná.

Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie porovnávající fúzní chirurgii s nechirurgickou léčbou, z nichž tři neprokázaly jasný přínos chirurgického zákroku ve srovnání se strukturovanou nechirurgickou léčbou v krátkodobém horizontu. Žádná ze studií neměla pozorovací skupinu, která nedostala žádnou specifickou léčbu. Jedna studie ukázala, že operace byla účinnější než doporučení fyzioterapie v krátkodobém horizontu, ale výhoda operace se s delším sledováním zhoršovala.

Výše uvedené studie vedly k nedostatečné podpoře fúze pro bolesti dolní části zad ve společnostech zabývajících se výzkumem páteře a v některých zemích. Nicméně fúze bolesti dolní části zad je běžná po celém světě. Ve Švédsku představuje fúze u pacientů s bolestí dolní části zad asi 6 % všech operací páteře a ročně se provádí u více než 600 pacientů.

S ohledem na meze nejistoty ve studii srovnávající velmi invazivní léčbu, jako je chirurgie s nechirurgickou léčbou, která byla v některých studiích rovněž podobná nabízené léčbě před studiem, jsou žádoucí lepší návrhy studií. Všechny výše uvedené randomizované kontrolované studie byly ovlivněny zkřížením (přibližně jedna čtvrtina pacientů v průběhu času). Přechod je možný pouze z nechirurgické léčby na chirurgickou, což ztěžuje srovnání skutečné léčby.

Všichni pacienti zařazení do studií srovnávajících chirurgickou a nechirurgickou léčbu jsou považováni za chirurgické kandidáty a očekávání od operace jsou vyšší než u neoperační léčby. Některé z pacientem zažitých účinků fúze lze vysvětlit očekáváním a rituály spojenými s operací. To je označováno jako placebo efekt. Předchozí dvojitě zaslepené studie hodnotící účinnost běžně prováděných operací na bolest ramene a kolena zjistily, že zlepšení u pacientů podstupujících chirurgický zákrok nebylo o nic lepší než u pacientů přidělených k simulované nebo placebové operaci.

Odpověď na placebo zahrnuje kromě chirurgického zákroku jak přirozený průběh, tak regresi k průměru a možná i další příčiny a ukázalo se, že je důležitým faktorem pro zlepšení. To bylo prokázáno zejména ve studiích, kde je chirurgický zákrok zaměřen na léčbu chronické bolesti. Ve skutečnosti v metaanalýzách nebyla operace vždy lepší než operace bez aktivní intervence u stavů chronické bolesti. Vzhledem k tomu, že invazivní intervence jsou často spojeny s většími placebo efekty (ve srovnání s neinvazivní léčbou), existuje velké riziko, že chirurgické studie poskytnou zkreslené výsledky, pokud nezahrnují kontrolní skupinu, která podstoupila operaci bez aktivní intervence.

V důsledku toho je účinnost chirurgických zákroků k léčbě chronické bolesti přeceňována a široce diskutována a etické odůvodnění je zpochybňováno, protože chirurgické zákroky představují pro pacienty rizika. Například čtvrtina pacientů léčených fúzí pro bolesti v kříži je reoperována do 5 let. Proto je důležité posoudit, do jaké míry jsou pozitivní účinky způsobeny specifickou účinností chirurgického zákroku nebo nespecifickými faktory, jako je placebo efekt.

Jediným způsobem, jak vyhodnotit kauzální účinek operace, je provést randomizovanou kontrolovanou studii, která zahrnuje placebo, simulovanou operaci. Na základě našich nedávných zkušeností je provedení chirurgické studie s ramenem s placebem možné ve Švédsku, Finsku, Norsku a Spojeném království.

Očekává se, že fúze, jak již bylo zmíněno dříve, sníží symptomy u pacientů s bolestí dolní části zad a degenerací jedné nebo více plotének v důsledku "stabilizace" bolestivého segmentu. Existuje několik obav v odůvodnění pro provádění fúzní operace pro bolesti dolní části zad. Diagnóza je nejistá a je kombinací klinických příznaků a MRI nálezů degenerace. Nálezy degenerace ploténky jsou však u asymptomatické populace běžné.

Údaje z jiných studií naznačují, že bolest dolní části zad je redukována chirurgickým zákrokem, i když nezahrnuje fúzi. Operace páteře v důsledku lumbální spinální stenózy, s fúzí nebo bez ní, snižuje bolest zad o 2 nebo více na stupnici NRS 0-10. Ne všechny fúze se zahojí a neexistuje žádný jasný náznak toho, že jedinci s nezhojenou fúzí mají horší výsledek pacientem hlášený než ti, kteří mají zhojenou fúzi. Flexibilní, ale omezující zadní páteřní konstrukty, které nevedou ke zcela stabilnímu segmentu, vedou k podobnému výsledku jako zadní fúze páteře. Fúze kromě dekomprese není účinná u pacientů s možnou nestabilitou páteře, degenerativní spondylolistézou.

Vlastně nevíme, proč operace páteře bez fúze vede ke zlepšení bolesti zad – je to přirozený průběh onemocnění, nebo jsou se zlepšením operace spojené i jiné faktory?

Fúze bederní páteře je dnes standardní péčí. Neexistují žádné náznaky, že by určitý typ fúzní techniky byl lepší než jiný podle výsledku hlášeného pacientem.

Jakýkoli výsledek vysoce kvalitní dvojitě zaslepené randomizované klinické studie včetně nefúzního chirurgického ramene bude důležitý, protože může testovat možný kauzální účinek fúzního postupu. Výsledek nevykazující žádný rozdíl mezi skupinami bude důležitý pro obecnou populaci pacientů s bolestí dolní části zad a bude mít socioekonomické důsledky. Ortopedičtí chirurgové budou mít lepší důvod nebo vědecké vysvětlení, proč nevystavovat pacienty postupu, který s sebou nese významné riziko a nemusí mít žádný přínos. Kromě toho lze ušetřit finanční prostředky, pokud se postup ukáže jako neúčinný. Výsledek, který ukazuje, že fúze pro bolest v dolní části zad ke snížení bolesti ve větším rozsahu než operace bez fúze podpoří současnou praxi fúze.

Jedná se o multicentrickou randomizovanou kontrolovanou studii se dvěma rameny, zaslepenou pacientem a hodnotitelem výsledků. Studie bude využívat pragmatický přístup a využívat stávající vybavení a manipulaci s dokumenty na různých zúčastněných jednotkách a stávající registr kvality pro chirurgii páteře, Swespine, pro hodnocení výsledků.

Randomizace mezi studijními skupinami bude probíhat intraoperačně, čímž se minimalizuje výběrové zkreslení. Operační personál nemůže být oslepen, ale pacienti a hodnotitelé výsledků budou zaslepeni pro přidělení léčby, dokud nebude provedeno 6měsíční sledování. Statistik provádějící analýzy bude zaslepený pro přidělení léčby.

V průběhu operace budou k identifikaci operované úrovně a případného umístění implantátu během operace použity radiografické verifikační skeny nebo počítačová tomografie. Po operaci nebudou provedeny žádné rentgenové snímky, dokud nebude dokončeno 6měsíční sledování.

Výsledky hlášené pacientem budou hodnoceny bez vlivu poskytovatele péče.

Pacienti budou hodnoceni před operací, během operace a hospitalizace ve 3 měsících, 6 měsících, 1, 2 a 5 letech.

Zařazení subjektů a randomizace Jednotlivci předložení k hodnocení fúze bederní páteře budou informováni o studii v době ambulantní návštěvy na zúčastněné klinice.

Vhodnost subjektu bude stanovena před randomizací léčby. Subjekty budou randomizovány intraoperačně a přísně sekvenčně, protože subjekty jsou způsobilé pro randomizaci.

Ukončení a stažení subjektů Subjekty mohou kdykoli přerušit svou účast ve studii. To neovlivní další léčbu. Pacienti budou ze studie vyřazeni, pokud pacient odvolá souhlas. Již shromážděná data studie pro tyto pacienty budou uchovávána v databázi studie, avšak nová data nebudou přidávána.

Předčasné ukončení studie Studijní skupina se může kdykoli rozhodnout ukončit studii nebo její část. Kromě toho by měl zkoušející neprodleně informovat švédský úřad pro etický přezkum a poskytnout podrobné písemné vysvětlení.

Opakovaný screening Opakovaný screening možného účastníka pro zařazení do studie je povolen před provedením chirurgické léčby.

Předoperační plánování Předoperační plánování je důležitou součástí všech operací, které budou před operací specificky zdokumentovány. Plánování operace zahrnuje úroveň operace a umístění implantátu.

Chirurgická léčba Viz Paže a intervence.

Pooperační režim je dle standardizovaných protokolů pro operaci lumbální fúze. Pooperační rentgenové snímky se neprovádějí, dokud nebylo provedeno odslepení. Pacienti budou informováni, že nebudou pořizovány žádné rentgenové snímky až po 6měsíčním sledování.

Zaslepení Chirurg a chirurgický tým nejsou oslepeni. Přidělení randomizace se provádí prostřednictvím online platformy po anestezii a přípravě chirurgického pole. V nemocničním systému a ve Swespine bude používána generická chirurgická poznámka, takže přidělení léčby nebude odhaleno. Operační poznámka obsahuje rozměry plánovaných implantátů v případě nefúzní operace a skutečných implantátů v případě fúzní operace.

Pacienti a personál na oddělení a personál na ambulanci jsou zaslepeni pro léčbu až po 6měsíčním sledování. Hodnotitelé výsledků jsou zaslepeni pro přidělování léčby. Alokace léčby je odhalena po 6měsíčním sledování.

Zaslepení typu ošetření bude hodnoceno dotazníkem den po operaci a před odslepením. Pacienti budou požádáni, aby odhadli přidělení léčby a mohou vyjádřit nejistotu.

Randomizace Subjekty jsou randomizovány v poměru 1:1, bez stratifikace na zúčastněnou jednotku. Randomizace bude provedena prostřednictvím webové platformy pomocí alokační sekvence skryté před zdravotnickým personálem a poskytované nezávisle na studii. Použije se randomizace bloků. Velikosti bloků budou výzkumníkům neznámé. Zařazení bude ukončeno, když bude v obou ramenech studie dosaženo minimální velikosti vzorku.

V nepravděpodobném případě problémů s platformou, které znemožní randomizaci, proběhne randomizace pomocí předem připravené uzavřené obálky obsahující přidělení léčby (připravené nezávislým statistikem), která je k dispozici u centrálního koordinátora výzkumu na místě, kterého lze kontaktovat telefonicky.

Souběžná medikace Pacienti dostanou běžné léky a standardní předoperační a pooperační léčbu.

Výpočet velikosti vzorku

Velikost vzorku pro primární cíl Studie je navržena jako zkouška nadřazenosti. Předpokládáme, že aktivní intervence (fúzní chirurgie) je účinnější než kontrolní intervence (nefúzní operace). Budou použity oboustranné testy.

Velikost vzorku je založena na primárním výsledku, ODI (0 žádné postižení, 100 upoutaných na lůžko). Minimální důležitá změna v ODI je 10. Rozdíl ve změně od výchozího stavu do sledování 10 bodů mezi skupinami, směrodatná odchylka 15 bodů, hladina významnosti 5 %, síla 80 % a úvaha o předčasném ukončení 20 % a zaokrouhlení nahoru dává 45 pacientů v každé ze skupin.

Pro sekundární výslednou proměnnou NRS bolest zad (0 žádná bolest, 10 nejhorší představitelná bolest) je minimální klinicky důležitý rozdíl 2. Vzhledem k rozdílu ve změně od výchozí hodnoty k následnému sledování mezi fúzní skupinou (intervence) a nefúzní skupinou skupina (kontrola) 2 na NRS, směrodatná odchylka 3, hladina významnosti 5 %, mocnina 80 % a úvaha o vynechání 20 % a zaokrouhlení nahoru dává 45 pacientů v každé z skupiny.

Statistická analýza Za účelem testování rozdílů v spojitých proměnných měřených alespoň na intervalové škále mezi skupinami bude použita analýza kovariance, upravená o základní data. K testování ordinálních dat bude použit neparametrický Mann-Whitney test. Pro vyhodnocení hypotéz proměnných v kontingenčních tabulkách bude použit Chí-kvadrát test nebo v případě malých očekávaných četností Fisherův exaktní test. K vyhodnocení závislosti mezi proměnnými bude použita regresní analýza a pro testování nezávislosti mezi proměnnými bude použit Pearsonův korelační koeficient. Pro longitudinální data bude použit lineární smíšený model s náhodným zachycením specifickým pro daný subjekt a s výslednou proměnnou ve výchozím stavu, čase, intervenčních skupinách a interakcí mezi časem a intervenčními skupinami jako fixními efekty. Kromě toho bude k charakterizaci údajů použita popisná statistika; 95% intervaly spolehlivosti, průměry, mediány a mezikvartilové rozsahy a počet (proporce) pro kategorická data.

Údaje z různých skupin budou porovnány na základě principu „úmyslu léčit“. Analýza záměru léčit (ITT) znamená, že všichni pacienti, bez ohledu na změnu léčby, ztrátu sledování nebo vyřazení, zůstávají v analýze skupiny, do které byli randomizováni.

Statistickou analýzu provedou statistická expertiza, která je zaslepená vůči alokaci léčby.

Průběžná analýza Plán studie předpokládá úplné zahrnutí před analýzou; proto se prozatímní analýza neplánuje.

Bezpečnostní komise Nezávislá bezpečnostní komise bude monitorovat studii s primárním cílem odhalit nežádoucí účinky.

Ukládání a správa dat Všechna data jsou zaznamenávána, zpracovávána a ukládána způsobem, který umožňuje jejich přesné vykazování, interpretaci a ověřování. Všechna zdrojová data včetně informovaných souhlasů, vyplněná databáze studie, originální protokol s dodatky a závěrečná zpráva budou uložena na každé ze zúčastněných jednotek/klinik. Kopie budou uchovávány na univerzitě v Uppsale po dobu minimálně 10 let po ukončení zkoušky.

Na závěr studie bude určen výskyt jakýchkoli odchylek protokolu. Poté, co byly tyto akce dokončeny a databáze byla prohlášena za úplnou a přesnou, bude uzamčena a dostupná pro analýzu dat.

Koordinátor výzkumu bude mít pravidelné kontakty s výzkumným týmem a zúčastněnými centry, aby potvrdil, že výzkumný tým dodržuje protokol. Vyšetřovatelé by měli zajistit, aby všechny osoby pomáhající při hodnocení byly přiměřeně informovány a proškoleny o protokolu a jejich povinnostech souvisejících s hodnocením.

Audity a kontroly Audity mohou provádět pověření zástupci Univerzity v Uppsale a Fakultní nemocnice v Uppsale. Zkoušející musí zajistit, aby byly všechny dokumenty studie přístupné pro audit a kontrolu. Účelem auditu nebo inspekce je systematicky a nezávisle prozkoumat všechny činnosti a dokumenty související se studiem, určit, zda byly tyto činnosti provedeny a zda data byla zaznamenána, analyzována a přesně hlášena v souladu s protokolem a všemi platnými regulačními požadavky.

Etika Studie bude provedena v souladu s protokolem, s nejnovější verzí Helsinské deklarace a platnými regulačními požadavky. Švédský úřad pro etické hodnocení přezkoumal a schválil protokol studie. Hlavní zkoušející je odpovědný za informování orgánu pro etický přezkum o jakékoli změně protokolu v souladu s místními požadavky.

Informovaný souhlas Zkoušející zajistí, aby subjekt dostal písemné informace o povaze, účelu a možných rizicích a přínosech studie. Subjekty musí být také upozorněny, že mohou kdykoli přerušit studii. Subjekt by měl dostat příležitost klást otázky a měl by mu být poskytnut čas na zvážení poskytnutých informací.

Před provedením jakéhokoli postupu specificky pro studii je nutné získat podepsaný a datovaný informovaný souhlas subjektu.

Originál podepsaného formuláře informovaného souhlasu (ICF) musí být uložen na místě studie.

Ochrana údajů subjektu Formulář informovaného souhlasu obsahuje znění, které je v souladu s příslušnými právními předpisy o ochraně údajů a soukromí, ao shromažďování údajů pro účely studie.

Formulář informovaného souhlasu vysvětluje, že údaje o studii budou shromažďovány z dotazníků, nemocničních souborů, snímků a zdravotnických databází/registrů a budou uloženy v počítačové databázi, přičemž bude zachována důvěrnost v souladu s národní legislativou týkající se údajů.

Pojištění Předměty studie jsou kryty švédským zákonem o úrazech pacientů.

Změny protokolu Změny podepsaného protokolu jsou možné pouze prostřednictvím schválených dodatků protokolu. Podrobnosti nepodstatných změn musí být jasně uvedeny v pozměněném protokolu a v databázi klinických studií.

V případě zásadní změny protokolu (např. změna; hlavní účel pokusu, primární/sekundární proměnná, měření primární proměnné), musí být informován švédský úřad pro etické hodnocení a měl by být požádán o jeho stanovisko/schválení před implementací upraveného protokolu, pokud jde o to, zda úplné přehodnocení komise vyžaduje etické aspekty studie. To by mělo být plně zdokumentováno.

Zkoušející nesmí zavést žádnou odchylku od protokolu nebo změnu protokolu bez projednání a souhlasu studijní skupiny a předchozího přezkoumání a doloženého schválení/příznivého stanoviska k dodatku od švédského úřadu pro etický přezkum, s výjimkou případů, kdy je nutné eliminovat bezprostřední nebezpečí pro studované subjekty, nebo pokud změna (změny) zahrnuje pouze logistické nebo administrativní aspekty studie (např. změna telefonních čísel).

Zprávy a publikace Po dokončení studie budou výsledky analyzovány a bude vypracována zpráva o klinické studii. Po dokončení studie a finalizaci zprávy o studii budou výsledky této studie předloženy k publikaci a umístěny ve veřejně přístupné databázi výsledků klinických studií.

Definice "Konec studia" Ukončení studia je definováno jako poslední navazující na poslední předmět.