En fase I/II-studie av CAR.70-konstruerte IL15-transduserte ledningsblod-avledede NK-celler med TGF-beta-reseptor 2 (TGFBR2) Knock ut i forbindelse med lymfodepletterende cellegift for håndtering av tilbakefall/ildfast myeloid malignancies

Inkluderingskriterier:

1. Diagnose: Alder 18-80 år med diagnose av:

   1. Tilbakefall eller ildfast AML eller "behandlet sekundær AML"

      • Pasienter med en mutasjon som er målbar med en FDA-godkjent målrettet terapi, skal ha mottatt minst en på disse midlene. . "Behandlet sekundær AML" inkluderer pasienter med tidligere diagnose av en myeloid neoplasma (f.eks. MDS) som fikk hypometyleringsmidler for denne sykdommen og deretter gikk videre til AML. Disse pasientene må ha fått alt av følgende: et hypometyleringsmiddel + venetoklaks og intensiv cellegift (hvis en passende kandidat for intensiv terapi). Disse pasientene kan bli registrert på tidspunktet for AML -diagnosen hvis de allerede har mottatt alle behandlingene ovenfor for sin antecedent myeloide neoplasma.

   2. MDS som er mellomliggende, høyrisiko eller veldig høy risiko av det reviderte internasjonale prognostiske scoringssystemet (R-IPSS)

      • Benmargseksplosjoner må være> 5%.
      • Sykdommen må ha enten 1.) ikke ha svart på minst 4 sykluser av et hypometyleringsmiddel eller 2.) Fremgang eller tilbakefall, uavhengig av antall mottatte sykluser

   3. CMML-1 eller CMML-2

      • Benmargseksplosjoner må være> 5%.
      • Sykdommen må ha enten 1.) ikke ha svart på minst 4 sykluser av et hypometyleringsmiddel eller 2.) Fremgang eller tilbakefall, uavhengig av antall mottatte sykluser
2. CD70 -uttrykk> 10% målt ved immunhistokjemi eller multiparameter flowcytometri
3. Resultatstatus <T2 (ECOG Scale)

4. Tilstrekkelig lever-, hjerte-, nyre- og lungefunksjon som definert av følgende kriterier:

   1. Totalt serum bilirubin <2 x øvre grense for normal (ULN), med mindre på grunn av Gilberts syndrom, hemolyse eller den underliggende leukemi godkjent av PI
   2. Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) <3 x uln, med mindre på grunn av den underliggende leukemi godkjent av PI
   3. Serumkreatinin <2x ULN eller kreatinin clearance .30 ml/min
   4. Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon> 40% ved ekkokardiogram eller MUGA
   5. Oksygenmetning> 93% på romluft
5. Evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
6. Vilje til å signere informert samtykke til langsiktig oppfølging av protokoll PA17-0483 for å oppfylle institusjonelt ansvar overfor reguleringsbyråer
7. Vilje til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studieinngang, for deltakelse av studien og i 3 måneder etter fullføring av deltakelse i studien. For kvinner med fødselspotensial inkluderer adekvate prevensjonsmetoder: fullstendig avholdenhet ,, hormonell prevensjon (dvs. P -piller, injeksjon, implantat, transdermal lapp, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, emne/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid.

Eksklusjonskriterier:

1. Aktiv grad III-V hjertesvikt som definert av New York Heart Association-kriteriene
2. Aktiv alvorlig infeksjon som ikke er kontrollert av oral eller intravenøs antibiotika (f.eks. vedvarende feber eller mangel på forbedring til tross for antimikrobiell behandling).
3. Aktiv sentralt nervesystem leukemi
4. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositive, med mindre godt kontrollert på stabile doser av antiretroviral terapi.
5. Kjent hepatitt B -overflateantigen seropositive eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C -infeksjon Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B -kjerneantistoff (dvs. ved innstilling av negativ hepatitt B overflate antigen og negativ hepatitt B overflate antistoff) må ha en udempende hepatitis b -Batit. Pasienter som har positiv hepatitt C -antistoff kan inkluderes hvis de har en uoppdagelig hepatitt C viral belastning.
6. Pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturhistorie eller behandling ikke forventes å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet, kan bare inkluderes etter diskusjon med PI
7. Bruk av kalsineurininhibitorer (f.eks. takrolimus) i løpet av de siste 2 ukene

8. Behandling med eventuelle undersøkende antileukemiske midler eller cellegiftmidler de siste 7 dagene før lymfodepletting, med mindre full utvinning fra bivirkninger har oppstått eller pasienten har raskt progressiv sykdom som ble bedømt til å være livstruende av etterforskeren.

   jeg. Tidligere nyere behandling med kortikosteroider, hydroksyurea og/eller cytarabin (opptil 2 g/m2 gitt for cytoreduksjon i løpet av de foregående 7 dagene) er tillatt frem til 1 dag før lymfodepletting.

   • Pasienter kan fortsette med ikke-undersøkende målrettede terapier frem til 3 dager før lymfodepletting.

9. Gravide eller ammende kvinner vil ikke være kvalifisert