Een fase I/II-studie van CAR.70-gemotiveerde IL15-getransduceerde NOR-bloed-afgeleide NK-cellen met TGF-Beta-receptor 2 (TGFBR2) knock-out in combinatie met lymfodepleterende chemotherapie voor het beheer van recidiverende/refractaire myeloïde malignicancies

Inclusiecriteria:

1. Diagnose: leeftijd van 18-80 jaar met diagnose van:

   1. Terugvallen of refractaire AML of "behandelde secundaire AML"

      • Patiënten met een mutatie die doelbaar is met een door de FDA goedgekeurde gerichte therapie, hadden ten minste één op deze middelen moeten ontvangen. . "Behandelde secundaire AML" omvat patiënten met voorafgaande diagnose van een myeloïde neoplasma (b.v. MDS) die hypomethyleringsmiddelen voor deze ziekte ontvingen en vervolgens naar AML overgingen. Deze patiënten moeten het volgende hebben ontvangen: een hypomethyleringsmiddel + venetoclax en intensieve chemotherapie (als een geschikte kandidaat voor intensieve therapie). Deze patiënten kunnen worden ingeschreven op het moment van AML -diagnose als ze al alle bovenstaande behandelingen hebben ontvangen voor hun antecedent myeloïde neoplasma.

   2. MDS die gemiddeld, hoog risico of zeer hoog risico is door het herziene International Prognostic Scores System (R-IPSS)

      • Beenmergontploffingen moeten> 5%zijn.
      • De ziekte moet ofwel 1.) niet hebben gereageerd op ten minste 4 cycli van een hypomethyleringsmiddel of 2.) gevorderd of terugval, ongeacht het aantal ontvangen cycli

   3. CMML-1 of CMML-2

      • Beenmergontploffingen moeten> 5%zijn.
      • De ziekte moet ofwel 1.) niet hebben gereageerd op ten minste 4 cycli van een hypomethyleringsmiddel of 2.) gevorderd of terugval, ongeacht het aantal ontvangen cycli
2. CD70 -expressie> 10% gemeten door immunohistochemie of multiparameter flowcytometrie
3. Prestatiestatus <T2 (ECOG -schaal)

4. Adequate lever-, hart-, nier- en longfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

   1. Totaal serum bilirubine <2 x bovengrens van normaal (uln), tenzij door het syndroom van Gilbert, hemolyse of de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
   2. Alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) <3 x uln, tenzij door de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
   3. Serumcreatinine <2x uln of creatinine -klaring .30 ml/min
   4. Linker ventriculaire ejectiefractie> 40% door echocardiogram of muga
   5. Zuurstofverzadiging> 93% op kamerlucht
5. Mogelijkheid om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen
6. Bereidheid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen voor langdurige follow-up op protocol PA17-0483 om institutionele verantwoordelijkheden aan regelgevende instanties te vervullen
7. Bereidheid om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan de invoer van de studie, voor de duur van de deelname van de studie en gedurende 3 maanden na voltooiing van de deelname van de studie. Voor vrouwen met een vruchtbaar potentieel omvatten adequate anticonceptiemethoden: volledige onthouding ,, hormonale anticonceptie (d.w.z. Geboortecontroep pillen, injectie, implantaat, transdermale patch, vaginale ring), intra -uteriene apparaat (spiraaltje), tubale ligatie of hysterectomie, subject/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus spermicide.

Uitsluitingscriteria:

1. Actief graad III-V hartfalen zoals gedefinieerd door de criteria van de New York Heart Association
2. Actieve ernstige infectie die niet wordt bestuurd door orale of intraveneuze antibiotica (bijv. aanhoudende koorts of gebrek aan verbetering ondanks antimicrobiële behandeling).
3. Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel
4. Bekend menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief, tenzij goed gecontroleerd op stabiele doses anti-retrovirale therapie.
5. Bekende hepatitis B oppervlakte -antigeen seropositieve of bekende of vermoedelijke actieve hepatitis C -infectie Opmerking: Patiënten die positieve hepatitis B -kernantilichaam hebben geïsoleerd (dwz, in de setting van negatieve hepatitis B -oppervlakte -antigeen en negatieve hepatitis B -oppervlakte -antilichaam) moeten een niet -detecteerbare hepatitis B virale belasting hebben. Patiënten met een positief antilichaam van hepatitis kunnen worden opgenomen als ze een niet -detecteerbare hepatitis C -virale belasting hebben.
6. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet wordt verwacht dat ze de veiligheid of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime zullen verstoren, mogen pas na discussie met de PI worden opgenomen
7. Gebruik van calcineurine -remmers (b.v. tacrolimus) in de afgelopen 2 weken

8. Behandeling met eventuele onderzoeks antileukemische middelen of chemotherapiemiddelen in de afgelopen 7 dagen vóór lymfodepletie, tenzij volledig herstel van bijwerkingen is opgetreden of de patiënt snel progressieve ziekte heeft beschouwd als levensbedreigend door de onderzoeker.

   i. Eerdere recente behandeling met corticosteroïden, hydroxyurea en/of cytarabine (tot 2 g/m2 gegeven voor cytoreductie binnen de voorgaande 7 dagen) is toegestaan ​​tot 1 dag voorafgaand aan lymfodepletie.

   • Patiënten kunnen tot 3 dagen voorafgaand aan lymfodepletie doorgaan met niet-onderzoek geargeerde therapieën.

9. Zwangere of borstvoederende vrouwen komen niet in aanmerking