En fase I/II-undersøgelse af CAR.70-konstrueret IL15-transduceret ledningsblodafledte NK-celler med TGF-beta-receptor 2 (TGFBR2) knock-ud i forbindelse med lymfodepletning af kemoterapi til håndtering af tilbagefald/ildfast myeloide malignancies

Inkluderingskriterier:

1. Diagnose: Alder 18-80 år med diagnose af:

   1. Tilbagefald eller ildfast AML eller "behandlet sekundær AML"

      • Patienter med en mutation, der er målbar med en FDA-godkendt målrettet terapi, burde have modtaget mindst en på disse midler. . "Behandlet sekundær AML" inkluderer patienter med forudgående diagnose af en myeloid neoplasma (f.eks. MDS) der modtog hypomethyleringsmidler for denne sygdom og gik derefter videre til AML. Disse patienter skal have modtaget alle følgende: et hypomethyleringsmiddel + Venetoclax og intensiv kemoterapi (hvis en passende kandidat til intensiv terapi). Disse patienter kan tilmeldes på tidspunktet for AML -diagnose, hvis de allerede har modtaget alle behandlingerne ovenfor for deres antecedent myeloide neoplasma.

   2. MDS, der er mellemliggende, højrisiko eller meget høj risiko af det reviderede internationale prognostiske scoringssystem (R-IPSS)

      • Knoglemarvsprængninger skal være> 5%.
      • Sygdommen skal have enten 1.) Ikke har reageret på mindst 4 cyklusser af et hypomethyleringsmiddel eller 2.) skred eller tilbagefaldt, uanset antallet af modtagne cyklusser

   3. CMML-1 eller CMML-2

      • Knoglemarvsprængninger skal være> 5%.
      • Sygdommen skal have enten 1.) Ikke har reageret på mindst 4 cyklusser af et hypomethyleringsmiddel eller 2.) skred eller tilbagefaldt, uanset antallet af modtagne cyklusser
2. CD70 -ekspression> 10% målt ved immunohistokemi eller multiparameter flowcytometri
3. Præstationsstatus <T2 (ECOG -skala)

4. Tilstrækkelig lever-, hjerte-, nyre- og lungefunktion som defineret af følgende kriterier:

   1. Samlet serum bilirubin <2 x øvre grænse for normal (ULN), medmindre på grund af Gilberts syndrom, hæmolyse eller den underliggende leukæmi godkendt af PI
   2. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) <3 x uln, medmindre den underliggende leukæmi godkendt af PI
   3. Serumkreatinin <2x uln eller kreatinin clearance .30 ml/min
   4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion> 40% af ekkokardiogram eller muga
   5. Oxygenmætning> 93% på rumluft
5. Evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument
6. Vilje til at underskrive informeret samtykke til langvarig opfølgning på protokol PA17-0483 for at opfylde institutionelle ansvarsområder til lovgivningsmæssige agenturer
7. Vilje til at bruge tilstrækkelig prævention inden studieindgangen, i undersøgelsesdeltagelsen og i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesdeltagelsen. For kvinder med fødedygtige potentiale inkluderer tilstrækkelige præventionsmetoder: Komplet afholdenhed ,, hormonel prævention (dvs. Fødselsbekæmpelsespiller, injektion, implantat, transdermal patch, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal ligation eller hysterektomi, emne/partner efter vasektomi, implanterbart eller injicerbare prævention og kondomer plus sædcidicid.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv grad III-V Cardiac Failure som defineret i New York Heart Association-kriterierne
2. Aktiv alvorlig infektion, der ikke kontrolleres af oral eller intravenøs antibiotika (f.eks. vedvarende feber eller manglende forbedring på trods af antimikrobiel behandling).
3. Aktivt centralnervesystem leukæmi
4. Kendt human immundefektvirus (HIV) seropositiv, medmindre det er godt kontrolleret på stabile doser af anti-retroviral terapi.
5. Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C -infektion Bemærk: Patienter, der har isoleret positiv hepatitis B -kerneantistof (dvs. i indstillingen af ​​negativ hepatitis B -overfladeantigen og negativ hepatitis B -overfladeantistof) skal have en uoprettet hepatitis B viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C -antistof, kan inkluderes, hvis de har en ikke -detekterbar hepatitis C viral belastning.
6. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturhistorie eller behandling ikke forventes at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimen, kan kun inkluderes efter diskussion med PI
7. Anvendelse af calcineurininhibitorer (f.eks. tacrolimus) inden for de sidste 2 uger

8. Behandling med eventuelle undersøgende antileukemiske midler eller kemoterapi-midler i de sidste 7 dage før lymfodepletion, medmindre der er forekommet fuld bedring fra bivirkninger, eller patienten hurtigt har en progressiv sygdom, der vurderes at være livstruende af efterforskeren.

   jeg. Tidligere nyere behandling med kortikosteroider, hydroxyurea og/eller cytarabin (op til 2 g/m2 givet til cytoreduktion inden for de foregående 7 dage) er tilladt indtil 1 dag før lymfodepletion.

   • Patienter kan fortsætte med ikke-undersøgelsesmålrettede terapier indtil 3 dage før lymfodepletion.

9. Gravide eller ammende kvinder er ikke berettigede