Allogen HCT ved bruk av konditioneringsregime av BUFLUATG for AML CR1

1.0 Studiemål

For å evaluere effekten av forskjellige kliniske variabler inkludert HLA-disparitet og NK-cellelaterte variabler ved utfall av allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) hos pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) i den første komplette remisjonen (CR). Donorene for allogene HCT inkluderer HLA-matchede søsken, matchet ikke-relaterte givere og haploidentiske familiedonorer. Ensartet konditioneringsregime av busulfan, fludarabin og antitymocytt globulin (ATG) vil bli brukt uavhengig av donor-kilder.

Endepunktene for studien er gravering, sekundær graftsvikt, akutt og kronisk graft-versus-vert sykdom (GVHD), immungjenvinning, infeksjoner, leukemi-residiv, ikke-avkastningsdødelighet og tilbakefallfri (RFS) og total overlevelse (OS) hos pasienter.

2.0 Bakgrunnsinformasjon

2.1. Allogen HCT anses nå som standardbehandlingsprosedyre for pasienter med mellom- eller høyrisiko AML som oppnår CR etter induksjon cellegift. Tallrike faktorer er blitt beskrevet for å påvirke allogene HCT-utfall og inkluderer pasientalder, ytelsesstatus, sykdomsrisiko, HCT-metodikk (kondisjoneringsterapi, GVHD-profylakse), graft (benmarg vs. perifert blodmononukleære celler, celledose), donor-pasientens HLA-disparitet. Av disse ble HLA-disparitet ansett som den viktigste determinanten for HCT-utfall, og derfor ble tradisjonelt allogen HCT utført fra HLA-matchet søsken (MSD) eller ikke-relaterte givere (MUD). Nyere nyvinninger innen HCT-mothodologier, som redusert intensitetskondisjonering (RIC), anti-tymocytt globulin (ATG) i kondisjoneringsregime, og post-transplantasjonssyklofosfamid laget HCT fra HLA-Haploidentical Family Donors (HFD) gjennomførbar. Faktisk resulterte HFD-HCT ved bruk av nevnte tilnærminger i konsistent donorcelleinngrep og lave frekvenser av akutt og kronisk GVHD og ikke-relapsdødelighet (NRM). For øyeblikket utføres HFD-HCT i mange institusjoner inkludert vår, som en del av rutinemessig klinisk praksis for pasienter med AML i remisjon når de ikke har noe HLA-matchet søsken eller ikke-relatert giver tilgjengelig. Vellykket HCT fra HFD viste at HLA-Haplotype-barriere mellom giveren og pasienten, dvs. 3-4 feilpasninger/8 HLA-A, -B, -C og DR-antigen kan øke for å være vellykket, hvor den er i strid med å bli ansett for å få en kraftig ACT, hvor den er motsatte den tradisjonelle konseptet av all viktig grunn for å bli overvunnet for å være vellykket. GVHD, forsinket immunrekonstitusjon og NRM. Inkorporering av ATG i konditioneringsregimet er sannsynligvis en av de viktigste faktorene som dempet HLA-disparitetseffekt i HFD-HCT. I ikke-relatert donor HCT var HLA-MISMATCH mellom giver og pasient ikke en signifikant determinant for HCT-utfall da ATG ble brukt i konditioneringsregime. Videre ble GVHD-modulerende effekt av ATG godt dokumentert i en randomisert studie av ikke-relatert donor-HCT ved bruk av myeloablativ kondisjonering, hvor inkluderingen av ATG-Fresenius 20 mg/kg/dag 1-3 dager før donor-celletransplantasjon ble redusert grad III-AV ACUT GVHD (24,5% til 11%; (42,6% til 12,2%; P <0,0001). På samme måte i en randomisert studie av MS-HCT ved bruk av myeloablativ kondisjonering og perifert blodplanting, inkluderte inkludering av ATG-Fresenius 10 mg/kg/dag 1-3 dager før transplantasjon resulterte i reduksjon i klasse II-IV-akutt (0,00 (18,1% til 10,8%; I vår fase 2-studie av allogen HCT i AML i remisjon, fikk pasienter som gjennomgikk MU- og HF-HCT samme RIC som inneholder busulfan, fludarabin og ATG (tymoglobulin, 9 mg/kg), mens pasienter som gjennomgikk (pasienter (pasienter (pasienter (pasienter (pasienter (pasienter; Tymoglobulin 4,5 mg/kg). Overraskende nok er den 2-årige kumulative forekomsten av moderat til alvorlig kronisk GVHD høyere for MS-HCT (40%) som for gjørme- eller HFD-HCT (begge 22%; P = 0,02), noe som antydet at ATG i kondisjonen snarere enn HLA-disparitet er sterkere bestemmende for kronisk GVHD-forekomst. Disse dataene viste at ATG lagt til konditioneringsregimet kan redusere GVHD, spesielt kronisk GVHD, i HLA-misforhold, samt matchede-donor HCT-innstillinger. En japansk registerstudie viste at betydningen av HLA-allele-misforhold når det gjelder akutt GVHD og overlevelse av grad III-IV endret seg med mindre innvirkning hos nyere kohort av pasienter (etter 2002) enn i tidligere kohort av pasienter (før 2002).

2.2. Andre kliniske variabler som har vist seg å påvirke HCT -utfall i AML er de som er relatert til naturlig morder (NK) cellealloreaktivitet. Mangel på HLA-ligand for donorinhiberende morderimmunoglobulinlignende reseptorer (KIR) var korrelert med redusert tilbakefall i AML, men ikke i akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), etter HLA-matchet søsken eller ikke-relatert donor HCT. Videre, når det gjelder donor KIR-genotype, var tilstedeværelse av Kir B/X-Haplotype, sammenlignet med A/A-Haplotype, assosiert med bedre RFS og OS i ikke-relatert donor HCT. Tilstedeværelse av aktiverende donor KIR2DS1 i forbindelse med type 2 HLA-C ble vist å være assosiert med redusert AML-tilbakefall etter ikke-relatert donor HCT. Polymorfisme i donor KIR2DL1 ble vist å være korrelert med AML og all leukemi -progresjon og pasientoverlevelse. I en studie av donor NK-celleinfusjon etter HFD-HCT i ildfast akutt leukemi, ble sterkere uttrykk for aktiverende reseptorer, spesielt NKP30, vist å være korrelert med CR og mindre leukemi-residiv etter HCT. Det er imidlertid rapporter som viser motstridende data om assosiasjon mellom donor KIR -fenotyping og HCT -utfall. Videre er disse studiene som undersøker prognostisk effekt av NK-cellelaterte variabler enten retrospektive eller post-hoc-analyser, og må derfor bekreftes i prospektive studier.

2.3. For å konstatere betydningen av HLA-disparitet eller NK-cellelaterte variabler som påvirker HCT-utfall, må de evalueres i en prospektiv studieinnstilling. Videre vil bruk av ensartet metode for transplantasjonsprosedyre i en pasientkohort med enheten for en enkelt sykdom, være å foretrekke. Vellykket advent av HFD-HCT ved bruk av ATG i kondisjonsregime gjort allogen HCT-gjennomførbar etter samme konditioneringsregime uavhengig av HCT-givere av MSD, MUD og HFD. I vår nåværende studie vil pasienter med AML i den første CR -statusen bli behandlet med allogen HCT ved bruk av ensartet konditioneringsregime av busulfan (dose justert for pasienters alder), fludarabin og ATG. Videre vil mobiliserte perifere blodmononukleære celler, som brukes i økende grad i matchede så vel som i uoverensstemmede HCT -innstillinger, i stedet for benmargsceller bli brukt som graft. I denne prospektive kohorten av pasienter vil forskjellige kliniske variabler, inkludert HLA-disparitet, HCT-donor-type og NK-cellelaterte variabler bli evaluert for deres prognostiske betydning.

3.0 Pasientberettigelse

3.1. Pasienter med ikke-promyelocytiske AML, mellom- eller dårlig risiko-kategorier av NCCN Ver 2 (2016) retningslinjer, som oppnår CR etter induksjon cellegift.

3.2. Pasienter bør være 16 år eller mer, og 75 år eller mindre. 3.4. Pasientens ytelsesstatus bør være 70 år eller over med Karnofsky Performance Scale.

3.5. Pasienter bør ha tilstrekkelig leverfunksjon (bilirubin mindre enn 2,0 mg/dL, AST mindre enn tre ganger den øvre normale grensen).

3.6. Pasienter må ha tilstrekkelig nyrefunksjon (kreatinin mindre enn 2,0 mg/dL).

3.7. Pasienter må ha tilstrekkelig hjertefunksjon (utkastingsfraksjon> 40% på MUGA -skanning).

3.8. Pasienter må signere informert samtykke.

Donorutvelgelsesprosess

3.9. Donorutvelgelsesprosessen kan begynne før eller når pasientene oppnår CR. 3.9.1. Hvis en pasient har en villig HLA-matchet søsken på 65 år eller yngre, vil den søsken være en cellegiver.

3.9.2. Hvis en pasient ikke har noen HLA-matchet søsken på 65 år eller yngre, men en villig HLA-matchet ikke-relatert giver er tilgjengelig (yngre enn 55 år som regulert av KMDP), vil dette være en cellegiver. Donoren må matches med pasienten for 7-8 av 8 HLA -A, -B, -C og -DRB1 allel -kamp.

3.9.3. Hvis en pasient ikke har en HLA-matchet søsken eller ikke-relatert giver, men en HLA-haplotype som ikke stemmer overens med familiemedlem (avkom, foreldre, haploidentisk søsken) tilgjengelig, vil dette være en cellegiver.

3.9.4. Hematopoietic Cell Donor må signere informert samtykke.

4.0 behandlingsplan

4.1. Alle pasienter vil bli registrert til BMT-koordinatoren, Young-Shin Lee, RN, CNS eller Mijin Jeon, RN, CNS.

4.2. Pasientene vil få et trippel-lumen Hickman Central-Venous Catheter (CVC) plassert. Røntgen av brystet bør tas etter CVC-plassering for å bekrefte plasseringen av CVC og fravær av hematomdannelse eller pneumothorax.

4.3. Lumbal punktering vil bli gjort og intratekal konserveringsmiddelfri metotreksat 15 mg vil bli gitt.

4.4. Menstruerende kvinner vil bli gitt gonadotrofin-frigjøringshormonagonist eller Provera 10 mg PO daglig.

4.5. Det forberedende regimet (BU-Flu-ATG) 4.5.1. Busulfan (BU) 3,2 mg/kg/dag IV daglig på dager -7, -6 og -5. Pasienter som er ≥55 år eller med morbiditet, vil bare motta BU i 2 dager (dager -7 og -6).

4.5.2. Fludarabin (influensa) 30 mg/m2/dag i D5W 100 ml IV i løpet av 30 minutter fra 16.00 daglig på dager -7, -6, -5, -4, -3 og -2.

4.5.3. Metylprednisolon 2 mg/kg i D5W 100 ml IV i løpet av 30 minutter på dager -4, -3, -2 og -1.

4.5.4. Anti-tymocytt globulin (ATG, tymoglobulin, genzymtransplantasjon, Cambridge, MA, USA) 3,0 mg/kg/dag (for haploidential familie eller ikke-relatert donor) i 1,5 m dag på dag (lem (lem (mindre elv (mindre m matchet søsken) i mg (mindre -3, -2 og -1.

4.6. Hematopoietisk stamcellesamling fra giverne 4.6.1. Rekombinant human granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF, Filgrastim) 10 mcg/kg vil bli administrert SC til stamcellegiver daglig i 4 dager (fra dag -3 til dag 0).

4.6.2. Daglig CBC vil bli gjort. 4.6.3. Start dag 4 av G-CSF-administrering (dag 0), vil perifere mononukleære blodceller bli samlet ved leukaferese i 1-2 dager (dag 0; eller 0 og 1). Det vil bli tatt en prøve for celletall av totale kjernefysiske celler, CD34+ celler, CD3+ celler, CD4+ celler, CD8+ celler og CD56+ celler.

4.6.4. Etter prøvetakingen vil sluttproduktet samlet på dag 0 og 1 tilføres pasientene umiddelbart på henholdsvis dag 0 og dag1.

4.6.5. Minst 3x106/kg av CD34+ celler bør samles på dag 0. Hvis ikke, kan det planlegges tilleggsinnsamling under skjønn av deltakende lege.

4.7. Perifert blodhematopoietisk celleinfusjon (dag 0; eller dager 0-1). 4.7.1. For ABO -matchet eller mindre misforhold transplantasjon, vil premedikasjon med klorfeniramin 4 mg IV skyve og acetaminophen 600 mg PO bli gitt. Stamceller vil bli tilført via CVC over 1 time.

4.7.2. For større ABO -uoverensstemmende transplantasjon, premedikasjon med klorfeniramin 4 mg IV skyv, acetaminophen 600 mg PO, 10% mannitol 100 g IV i løpet av 4 timer som begynner 30 minutter før stamcelleinfusjon, og hydrokortison 250 mg IV rett før og 30 minutter med stamcelleinfusjon vil bli gitt. Stamceller vil bli tilført via CVC over 1 time.

4.8. Støttende bryr seg. 4.8.1. Dilantin 15 mg/kg (ABW) i NS 200 ml IV over 1 time for lasting på dag -8, deretter 200 mg PO -bud gjennom -5.

4.8.2. Clotrimazolpulver til lysken, axilla og perianal område budde fra dag -8 til absolutt nøytrofiltelling (ANC)> 3000/㎕.

4.8.3. Natriumbikarbonat/saltvann qid inntil mucositis er løst. 4.8.4. Micafungin 50 mg IV QD fra dag 1 til ANC> 3000/㎕. 4.8.5. Ciprofloxacin 500 mg PO -bud (for selektiv tarm dekontaminering) til ANC> 3000/㎕. Med den første feberpiggen blir ciprofloxacin avviklet og bredt spektrum antibiotika begynner.

4.8.6. Acyclovir 250 mg/ m2 IV to ganger om dagen vil bli gitt fra dag 1, og vil bli endret til acyclovir 400 mg po bud til seponering av syklosporinadministrasjon.

4.8.7. Letrermovir 240 mg PO eller IV til D100 hos pasienter med positiv CMV IgG og negativ CMV PCR etter PBSC -infusjon. Avbryt om CMV PCR er positivt.

4.8.8. Pasientene er hydrert med 0,9 % NS ved 100 ml/timer mens pasientene får Busulfan.

4.8.9. RHG-CSF (Grasin) 450 ㎍ I 100 ml D5W vil bli gitt IV over 3 timer daglig fra dag 5 til ANC> 3000/㎕.

4.8.10. Bactrim 2 T Po QD tre ganger i uken når ANC> 3000/㎕. 4.8.11. Intravenøs immunoglobulin 500 mg/kg (ABW) IV over 6 timer q o Uke fra startdag 7 til dag 90 deretter q måned til dag 180.

4.9. GVHD profylakse 4.9.1. Cyclosporine 1,5 mg/kg i N/s 100 ml IV i løpet av 2-4 timer Q12 timer Begynnende dag -1. Juster syklosporindosen for å gi passende blodnivå og i henhold til endring av nyrefunksjon.

4.9.2. Metotrexat 15 mg/m2 IV på en dag, 10 mg/m2 IV på 3 dager, og 6 dager etter den siste dagen av donorcelleinfusjon.

4.9.3. Syklosporindosering vil bli endret til oral dosering når oral fôring ble gjennomførbar ved to ganger i.v. doser. Forutsatt at det ikke er noen GVHD, vil cyclosporindose bli avsmalnet med 10% hver 2-4 uke som starter dag 30 av HCT.

4.10. Cytomegalovirus (CMV) profylakse og Epstein-Barr-virus (EBV) overvåking 4.10.1. Blod CMV -kvantitativ PCR vil bli gjort ukentlig og EBV kvantitativ PCR vil bli gjort hver uke (en gang per to uker) som starter dagen -7 til dag 100. CMV -profylakse med Ganciclovir vil bli vurdert når perifert blod ANC er over 3000/MCL og CMV -kvantitativ PCR er positivt; Ganciclovir 5 mg/kg IV (hver 12. time i 7 dager da) en gang daglig til 1-2 uker etter negativ konvertering av CMV-kvantitativ PCR.

4.11. CNS -profylakse: Intratekal metotreksatadministrasjon vil bli gjenopptatt etter at pasienten ble gjenvunnet blodplatetall til over 50 000/MCL. Methotrexate 15 mg vil bli gitt intratekalt en gang hver 2. uke for tre ganger (totalt fire doser inkludert en gitt før forberedende regime).

5.0 behandlingsevaluering

5.1. Donorarbeidet vil omfatte;

• HLA -A, -B, -C og -DR -typing basert på serologisk typing (for søsken matchet giver) eller basert på PCR -sekvenseringsmetoder (for ikke -relatert donor eller feilpasning, familiedonor), ABO/RH -typing, CBC med retikulocytt, kjemi, bun/fosforus, elektisk coagulysy -kullystellyse, batteri, batteri, EKG, Chest PA og lateral, HBSAg, HBSAB, HCV AB, HIV AB, VDRL, CMV (Ig G), HSV (Ig G), EBV Serology, Toxoplasma Titer (Ig G), VZV (Ig G).
• Immunofenotyping av lymfocytter ved bruk av 6-fargede flytcytometri
• Analyse av genuttrykk i henhold til lymfocytter undergruppe ved bruk av RNA -sekvensering

5.2. Pasientopparbeidet vil omfatte;

• HLA -A, -B, -C og -DR -typing basert på PCR -sekvenseringsmetoder, ABO/RH -typing, CBC med retikulocyttantall, kjemi, BUN/Fosfor, elektrolytter, coagulation, poninales DLCO, urinalyse, røntgen av brystet, EKG, diagnostisk LP med væskebatteri (celletall, glukose, protein, LD, sopp og bakteriekultur HIV AB, VDRL, CMV (IgG, IgM), HSV (IgG, IgM), EBV Serology, Toxo Titer (IgG), VZV (IgG), ABGA, serum graviditet (beta-HCG)) i kvinner, CBC med reticulinin, kjemisk Batt med Batt med Batt med Batt med Batt med Batt med Batt med Batt med Batt med Batt med Fisken Test (Beta-HCG) i kvinner. og RH -type, blod CMV -antigenemi og kvantitativ CMV og EBV PCR, og isoagglutinin -titere hvis ABO -misforhold BMT.
• Immunofenotyping av lymfocytter ved bruk av 6-fargede flytcytometri
• Analyse av genuttrykk i henhold til lymfocytter undergruppe ved bruk av RNA -sekvensering

5.3. Diagnosen GVHD vil bli stilt i henhold til kriteriene i vedlegg VI. Diagnosen av leverens veno-okklusive sykdom i leveren (VOD) vil bli gjort i henhold til kriteriene fra McDonald et al. RRT vil bli gradert av NCI, vanlige toksisitetskriterier v3.0.

5.4. Status for blandet kimerisme vil bli evaluert ved PCR -analyse av korte tandemrepetisjoner (STR) av en av ni polymorfe introner eller amelogenin. Kimerisme -statusen vil bli analysert fra mononukleære celler 1, 3, 6 måneder etter HCT.

5.5. Immunrekonstitusjon inkludert absolutte antall, immunofenotyping og endringer i genuttrykk vil bli analysert etter 2 uker, 4 uker og 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder etter HCT. Hvis akutt eller kronisk GVHD utvikler seg, vil det oppnås ytterligere blodprøve for immuncelleanalyse. Hvis hud- eller endoskopisk biopsi utføres for å bekrefte GVHD -diagnosen, vil det også oppnås ytterligere vevsprøver samtidig.

5.6. Blod CMV -kvantitativ PCR vil bli gjort ukentlig og EBV -kvantitative PCR -analyser vil bli utført hver uke (en gang per to uker) til dag 100 av stamcelletransplantasjon.

5.7. Immungjenvinning av pasientene etter stamcelletransplantasjon vil bli overvåket ved lymfocyttundersett og måling av Ig G, Ig M, Ig A -nivåer og Ig G -undergruppe (G1, G2, G3) på 1, 3, 6 måneder etter HCT.

5.8. Pasientene vil bli fulgt med fysisk undersøkelse og passende blodprøve inkludert CBC minst hver tredje måned for 1 år etter transplantasjon