Allogén HCT A Bufluatg kondicionáló rendjével az AML CR1 -hez

1.0 Tanulási célok

A különféle klinikai változók, beleértve a HLA-diszparitást és az NK sejtekkel kapcsolatos változóknak az allogén hematopoietikus sejt-transzplantáció (HCT) kimenetelére gyakorolt ​​hatását az első teljes remisszióban (CR). Az allogén HCT donorjai között szerepelnek a HLA-val illesztett testvérek, a párosított független donorok és a haploidentical családi donorok. A donorforrásoktól függetlenül a Busulfan, a fludarabin és az antitimocita-globulin (ATG) egységes kondicionáló kezelési rendszerét fogják használni.

A vizsgálat végpontjai a beültetés, a másodlagos graft meghibásodás, az akut és krónikus graft versus-host betegség (GVHD), az immunfutás, a fertőzések, a leukémia kiújulása, a nem relapse mortalitás és a visszaesésmentes (RFS) és a betegek általános túlélése (OS).

2.0 Háttérinformációk

2.1. Az allogén HCT-t most a szokásos kezelési eljárásnak tekintik olyan közép- vagy magas kockázatú AML-ben szenvedő betegek számára, akik CR-t érnek el az indukciós kemoterápia után. Számos olyan tényezőt írtak le, amely befolyásolja az allogén HCT kimenetelét, és magában foglalja a beteg életkorát, a teljesítmény állapotát, a betegség kockázatát, a HCT módszertant (kondicionáló terápia, GVHD profilaxis), graftot (csontvelő vs. perifériás vér mononukleáris sejtjei), a donor-beteg HLA-eltérés és a donor-beteg természetes gyilkos cellaaktivitás. Ezek közül a HLA-diszparitást a HCT kimenetelének legfontosabb meghatározójának tekintették, ezért hagyományosan az allogén HCT-t HLA-illesztett testvérekből (MSD) vagy független donorokból (MUD) végezték. A HCT-motodológiák, például a csökkentett intenzitású kondicionálás (RIC), az anti-timocita-globulin (ATG) kondicionáló rendjében és a transzplantáció utáni ciklofoszfamidot, a legújabb innovációk, valamint a HTA-haploidentical családi donorokból (HFD) megvalósítható. Valójában a HFD-HCT fent említett megközelítésekkel következetes donorsejt-beültetést és alacsony akut és krónikus GVHD és nem relapse mortalitást (NRM) eredményezett. Jelenleg számos intézményben, beleértve a miénket, a HFD-HCT-t az AML-ben szenvedő betegek rutin klinikai gyakorlatának részeként végezzük, ha nincsenek HLA-val illesztett testvérek vagy független donorok. A HFD-ből származó sikeres HCT azt mutatta, hogy a HLA-haplotípus gát a donor és a beteg között, azaz 3-4 eltérések/8 HLA-A, -B, -C és DR antigén, a sikeres allogén HCT-ről, amely ellentmond az allogén HCT hagyományos koncepciójának, ahol a megnövekedett acute és a chthd, a legfontosabb okot, a megnövekedett Acute-t, a Chrothd-t, a Chrothd-t, a Chraphd-t, és a Chrapt-t, és a Chrapt-t a megnövekedett acute és a Chrothd, a Chraphd-nak, és a Chrapt-nak, a Chrapt-nak, és késleltetett immunrekonstitúció és NRM. Az ATG beépítése a kondicionálási rendbe valószínűleg az egyik fő tényező, amely enyhítette a HLA-diszparitási hatást a HFD-HCT-ben. A független donor HCT-ben a donor és a beteg közötti HLA-eltérés nem volt szignifikáns meghatározó tényező a HCT-eredményeknél, amikor az ATG-t alkalmazták a kondicionálási rendszerben. Ezenkívül az ATG GVHD-moduláló hatását jól dokumentálták egy független donor-HCT randomizált vizsgálatában, myeloablive kondicionálással, ahol az ATG-Fresenius 20 mg/kg beépítését a donor sejt transzplantációja előtt csökkentették a II-IV. (42,6% - 12,2%; p <0,0001). Hasonlóképpen, az MS-HCT randomizált vizsgálatában myeloablatív kondicionálás és perifériás vér oltás alkalmazásával az ATG-Fresenius 10 mg/kg 1-3 nappal a transzplantáció előtti beillesztése a II-IV fokozatú akut GVHD (18,1%-10,8%; P = 0,13) és a krónikus GVHD (68,7% -ra; Az allogén HCT-ről az AML-ben található 2. fázisú tanulmányunkban a MU- és HF-HCT-en átesett betegek ugyanazon RIC-t kaptak, amely Busulfan-t, fludarabint és ATG-t (thymoglobulin, 9 mg/kg) tartott, míg a betegek myeloablive-buszfan-chyclofoszfamid-feltételeket (71%) vagy ric-hct-tól (29%-ot) kaptak (29%; 4,5 mg/kg). Meglepő módon a mérsékelt-súlyos krónikus GVHD 2 éves kumulatív előfordulása magasabb az MS-HCT esetében (40%), amely a MUD-HFD-HCT esetében (mindkettő 22%; P = 0,02), ami azt sugallta, hogy az ATG a krónikus GVHD előfordulásának inkább a HLA-DISPARITÁSA. Ezek az adatok azt mutatták, hogy a kondicionáló rendhez hozzáadott ATG csökkentheti a GVHD-t, különösen a krónikus GVHD-t, a HLA-rosszul, valamint az illesztett HCT-beállításokban. Egy japán nyilvántartási tanulmány kimutatta, hogy a HLA-allél-eltérés jelentősége a III-IV. Fokozatú akut GVHD és a független donor HCT túlélése szempontjából az évek során megváltozott, kevésbé hatással volt a betegek közelmúltbeli csoportjaiban (2002 után), mint a betegek korábbi kohorszában (2002 előtt).

2.2. Más klinikai változók, amelyekről kimutatták, hogy befolyásolják a HCT kimenetelét az AML -ben, a természetes gyilkos (NK) sejtek alloreaktivitásához kapcsolódnak. A donor gátló gyilkos immunoglobulin-szerű receptorok (KIR) HLA-ligandumának hiánya korrelált az AML-ben a csökkent ismétlődéssel, de az akut limfoblasztikus leukémiában (ALL) nem, a HLA-val illesztett testvérek vagy nem összefüggő donor HCT után. Ezenkívül a donor KIR genotípus szempontjából a Kir B/X-haplotípus jelenléte az A/A-HAPLOTYPE-hez viszonyítva jobb RFS-rel és OS-vel társult a független donor HCT-ben. Kimutatták, hogy az aktiváló donor KIR2DS1 jelenléte a HLA-C 2. típusú HLA-C-vel összefüggésben a független donor HCT után csökkent AML-visszaeséshez kapcsolódik. Kimutatták, hogy a donor Kir2DL1 polimorfizmusa összefüggésben van az AML -vel és az összes leukémia progressziójával és a betegek túlélésével. A HFD-HCT utáni donor NK-sejt infúzió vizsgálatában refrakter akut leukémiában az aktiváló receptorok, különösen az NKP30 erősebb expressziója kimutatták, hogy összefüggésben van a CR-vel és a HCT utáni kevesebb leukémia-visszatéréssel. Vannak olyan jelentések, amelyek ellentmondásos adatokat mutatnak be a donor KIR fenotípusozás és a HCT kimenetelek közötti kapcsolatról. Ezenkívül ezek a tanulmányok, amelyek az NK sejtekkel kapcsolatos változók prognosztikai hatását vizsgálják, retrospektív vagy post-hoc elemzés, ezért a prospektív vizsgálatokban meg kell erősíteni.

2.3. Annak érdekében, hogy megbizonyosodjanak a HLA-diszparitás vagy az NK-sejthez kapcsolódó változók jelentőségét, amelyek befolyásolják a HCT kimenetelét, azokat egy prospektív tanulmányi környezetben kell kiértékelni. Ezenkívül előnyben részesítik a transzplantációs eljárás egységes átültetési eljárásának alkalmazását az egyetlen betegség entitással rendelkező betegcsoportban. A HFD-HCT sikeres megjelenése az ATG alkalmazásával kondicionálási rendszerben az allogén HCT-t megvalósíthatóvá tette ugyanazon kondicionáló rendszer után, függetlenül attól, hogy az MSD, a MUD és a HFD HCT donorjaitól függetlenül. Jelenlegi tanulmányunkban az AML -ben szenvedő betegeket az első CR -státusban allogén HCT -vel kezeljük a Busulfan egyenletes kondicionáló rendjével (a betegek életkorához igazított dózis), a fludarabin és az ATG. Ezenkívül a mobilizált perifériás vér mononukleáris sejteket, amelyeket egyre inkább az illesztett és a nem megfelelő HCT -beállításokban használnak, nem pedig a csontvelő sejteket használják graftként. Ebben a prospektív betegcsoportban különféle klinikai változókat, beleértve a HLA-diszparitást, a HCT donor-típusú és az NK-sejthez kapcsolódó változókat, prognosztikai jelentőségük szempontjából kiértékeljük.

3.0 A beteg jogosultsága

3.1. Az NCCN VER 2 (2016) iránymutatások szerint nem promyelocytic AML, köztes vagy rossz kockázatú kategóriákban szenvedő betegek, akik a CR-t az indukciós kemoterápia után érik el.

3.2. A betegeknek legalább 16 évesnek kell lenniük, és legfeljebb 75 évesnek kell lenniük. 3.4. A betegek teljesítményének állapotának 70 vagy annál idősebbnek kell lennie Karnofsky teljesítmény skálán.

3.5. A betegeknek megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük (a bilirubin kevesebb, mint 2,0 mg/dl, AST kevesebb, mint a felső normál határérték háromszorosa).

3.6. A betegeknek megfelelő vesefunkcióval kell rendelkezniük (kreatinin kevesebb, mint 2,0 mg/dL).

3.7. A betegeknek megfelelő szívfunkcióval kell rendelkezniük (a MUGA szkennelésnél 40% -os kilökési frakció).

3.8. A betegeknek aláírniuk kell a tájékozott beleegyezést.

Donor kiválasztási folyamat

3.9. A donor kiválasztási folyamata megkezdődhet, vagy amikor a betegek elérik a CR -t. 3.9.1. Ha egy betegnek 65 éves vagy annál fiatalabb testvére van, akkor a testvére sejt donor lesz.

3.9.2. Ha a betegnek nincs 65 éves vagy annál fiatalabb HLA-illatú testvére, de hajlandó HLA-val illesztett független donor (55 évnél fiatalabb a KMDP szabályozza), akkor ez egy sejtdonor lesz. A donort a beteggel a 8 HLA -A, -B, -C és -DRB1 allél -egyeztetés 7-8 -as párjával kell egyeztetni.

3.9.3. Ha a betegnek nincs HLA-val illesztett testvére vagy független donorja, hanem egy HLA-haplotípus nem megfelelő családtag (utódok, szülők, haploidentical testvérek), ez egy sejtdonor lesz.

3.9.4. A hematopoietikus sejt donornak megalapozott beleegyezést kell aláírnia.

4.0 Kezelési terv

4.1. Minden beteget regisztrálnak a BMT koordinátora, a Young-Shin Lee, az RN, a CNS vagy a Mijin Jeon, RN, CNS.

4.2. A betegek hármas lumen Hickman központi-vénás katéterrel (CVC) lesznek. A mellkas röntgenfelvételét a CVC elhelyezése után kell szedni, hogy megerősítsék a CVC elhelyezkedését, valamint a hematoma képződésének vagy a pneumothoraxnak a hiányát.

4.3. Lumbális punkciót fognak végezni, és az intrathecális tartósítószer -mentes metotrexát 15 mg -ot adunk.

4.4. A menstruáló nőket napi 10 mg PO-t kapnak gonadotropin-felszabadító hormon agonistáknak vagy provera-nak.

4.5. Az előkészítő rend (BU-flu-ATG) 4.5.1. Busulfan (BU) 3,2 mg/kg/nap, napi IV. Azok a betegek, akiknek ≥55 éves vagy együttmorbiditásúak, csak 2 napig kapnak BU -t (-7 és -6 nap).

4.5.2. Fludarabin (influenza) 30 mg/m2/nap D5W 100 ml IV -ben 30 perc alatt, napi 4 órakor kezdve -7, -6, -5, -4, -3 és -2 napon.

4.5.3. Metilprednizolon 2 mg/kg D5W 100 ml IV -ben 30 perc alatt -4, -3, -2 és -1 napon.

4.5.4. Anti-timocita-globulin (ATG, thymoglobulin, Genzyme transzplantáció, Cambridge, MA, USA) 3,0 mg/kg/nap (haploidentialis családhoz vagy független donorhoz) vagy 1,5 mg/kg/nap (egyeztetett testvérek donor számára) N/S 500-800 ml-ben (kevesebb, mint 4 mg/ml) Iv napi. -3, -2 és -1.

4.6. Hematopoietikus őssejt -gyűjtemény a donoroktól 4.6.1. A rekombináns humán granulocita kolóniát stimuláló faktor (G-CSF, Filgrastim) 10 mcg/kg-ot naponta 4 napig (a -3 naptól a 0. napig) adják be az őssejt-donorokhoz.

4.6.2. Napi CBC lesz. 4.6.3. A G-CSF beadásának 4. napján (0. nap) a perifériás vér mononukleáris sejtjeit leukapheresissel gyűjtik 1-2 napig (0. vagy 0. nap). Mintát veszünk az összes nukleáris sejt, CD34+ sejtek, CD3+ sejtek, CD4+ sejtek, CD8+ sejtek és CD56+ sejtek sejtszámához.

4.6.4. A mintavétel után a 0. és az 1. napon összegyűjtött végterméket a 0. és az 1. napon azonnal beillesztik a betegek számára.

4.6.5. Legalább 3x106/kg CD34+ sejteket kell összegyűjteni a 0. napon. Ha nem, akkor a kiegészítő beszedést a résztvevő orvos belátása szerint lehet megtervezni.

4.7. Perifériás vér hematopoietikus sejtinfúzió (0. nap; vagy 0-1. Nap). 4.7.1. Az ABO illesztett vagy kisebb, nem eltérő transzplantáció esetén a 4 mg IV. Push klórfeniraminnal és a 600 mg PO acetaminofénvel történő premedikáció. Az őssejteket 1 óra alatt CVC -n keresztül infúzióval infúzióval kell infúzni.

4.7.2. A főbb, nem megfelelő transzplantációhoz a klórfeniramin 4 mg iv. Push, acetaminofen 600 mg PO, 10% mannitol 100 g IV -vel történő premedikációja 30 perccel az őssejtek infúziója előtt, és a 250 mg IV hidrokortizon közvetlenül a Hydrocortisone IV -t és 30 percig adódik az őssejt infúzió előtt. Az őssejteket 1 óra alatt CVC -n keresztül infúzióval infúzióval kell infúzni.

4.8. Támogató gondozások. 4.8.1. Dilantin 15 mg/kg (ABW) NS 200 ml IV -ben 1 órán keresztül a -8. Napon, majd 200 mg PO -tól -5 -ig.

4.8.2. A klotrimazol por az ágyékig, az axilla és a perianális területhez a -8 naptól kezdve az abszolút neutrofil (ANC)> 3000/㎕ -ig.

4.8.3. Nátrium -hidrogén -karbonát/sóoldat szájvíz QID, amíg a mucositis meg nem oldódik. 4.8.4. Micafungin 50 mg IV QD az 1. naptól az ANC -ig> 3000/㎕. 4.8.5. Ciprofloxacin 500 mg PO ajánlat (szelektív bélfertőtlenítésre), amíg az ANC> 3000/㎕. Az első láz tüskével a ciprofloxacint abbahagyják, és széles spektrumú antibiotikumokat indítanak.

4.8.6. Az aciklovir 250 mg/ m2 IV naponta kétszer adják meg az 1. naptól, és aciklovir 400 mg PO -ra változtatják, amíg a ciklosporin beadása abbahagyja.

4.8.7. Letermovir 240 mg PO vagy IV -ig D100 -ig pozitív CMV IgG -ben és negatív CMV PCR -ben szenvedő betegekben a PBSC infúzió után. Hagyd abba, ha a CMV PCR pozitív.

4.8.8. A betegeket 0,9 % NS -vel hidratálják 100 ml/óra sebességgel, míg a betegek Busulfan -t kapnak.

4.8.9. Az RHG-CSF (grasin) 450 ㎍ 100 ml D5W-ben napi 3 órán át IV-t kap, az 5. naptól az ANC-ig> 3000/㎕.

4.8.10. Bactrim 2 t Po qd hetente háromszor, amikor az ANC> 3000/㎕. 4.8.11. Intravénás immunoglobulin 500 mg/kg (ABW) IV 6 órán keresztül q o hétig a 7. napig, a 90. napig, majd a Q hónapig a 180. napig.

4.9. GVHD profilaxis 4.9.1. Ciklosporin 1,5 mg/kg N/S 100 ml IV -ben 2-4 órán keresztül, q12 óra, kezdeti nap -1. Állítsa be a ciklosporin adagot a megfelelő vérszint biztosítása érdekében, és a vesefunkció megváltozása szerint.

4.9.2. Metotrexát 15 mg/m2 IV egy napon, 10 mg/m2 IV 3 napon és 6 nappal a donor sejt infúzió utolsó napja után.

4.9.3. A ciklosporin adagolást orális adagolásra változtatják, amikor az orális táplálkozás megvalósítható lett az I.V. adagok. Feltéve, hogy nincs GVHD, a ciklosporin adagot a HCT 30. napján 2-4 hetente 10% -kal fogják el.

4.10. Cytomegalovírus (CMV) profilaxis és Epstein-Barr vírus (EBV) megfigyelése 4.10.1. A vér CMV kvantitatív PCR -jét hetente végezzük, és az EBV kvantitatív PCR -t kéthetente (két hetente egyszer) végezzük -7 -ig a 100. napig. A Ganciclovir -val folytatott CMV -profilaxist akkor veszik figyelembe, ha a perifériás vér ANC meghaladja a 3000/MCL -t, és a CMV kvantitatív PCR pozitív; Ganciclovir 5 mg/kg IV (12 óránként 7 napig, majd), a CMV kvantitatív PCR negatív átalakulása után 1-2 hétig.

4.11. CNS -profilaxis: Az intrathecális metotrexát beadását folytatják, miután a beteg több mint 50 000/mcl -re visszanyerte a vérlemezkeszámot. A 15 mg metotrexátot három hetente egyszer intratikusan adják meg (összesen négy adag, beleértve az előkészítő rendszer előtti adagot).

5.0 Kezelés értékelése

5.1. Az adományozói munka magában foglalja;

• HLA -A, -B, -C és -DR tipizálás szerológiai gépelés alapján (testvérekhez illesztett donorhoz) vagy PCR -szekvenálási módszereken alapul (független donor vagy nem megfelelő családi donor) Laterális, HBSAG, HBSAB, HCV AB, HIV AB, VDRL, CMV (IG G), HSV (IG G), EBV szerológia, Toxoplasma titer (IG G), VZV (IG G).
• A limfociták immunfenotípusának 6 színű áramlási citometriájának felhasználásával
• A gén expressziójának elemzése a limfociták részhalmaza szerint RNS szekvenálással

5.2. A beteg munkája magában foglalja;

• HLA -A, -B, -C és -DR tipizálás PCR -szekvenálási módszerek alapján, ABO/RH tipizálás, CBC retikulocitákkal, kémiával, BUN/Phosporus, elektrolitok, Coagulation akkumulátor, vizeletvizsgálat mikroszkóppal, Muga szkenneléssel vagy echokardiogrammal, Dental Counding és Panor Films, ENT Consult és PNS filmek, Pft -vel, Pft -vel, Pft -vel, Pft -vel, DL -szkenneléssel, DL -szkenneléssel, DLAST COUNSCIA X-ray, EKG, diagnostic LP with fluid battery (cell count, glucose, protein, LD, fungal and bacterial cultures, cytospin), bone marrow aspirate and biopsy with cytogenetics and appropriate molecular tests such as bcr-abl, aml1-eto, HBsAg, HBsAb, HBcAb (IgG), HCV Ab, HIV Ab, VDRL, CMV (IgG, IgM), HSV (IgG, IgM), EBV szerológia, Toxo titer (IgG), VZV (IgG), ABGA, szérum terhességi teszt ((béta-HCG)) nőstényekben, CBC retikulocitával, kémiai csata és kvantummal és kvantummal és kvantummal és kvantummal, ABO-val és RH típusú, vérculokával, vérszomjával és kvantumával EBV PCR, és izoagglutinin titerek, ha az ABO nem egyezteti a BMT -t.
• A limfociták immunfenotípusának 6 színű áramlási citometriájának felhasználásával
• A gén expressziójának elemzése a limfociták részhalmaza szerint RNS szekvenálással

5.3. A GVHD diagnosztizálását a VI. Függelékben szereplő kritériumok szerint kell elvégezni. A máj (VOD) máj veno-okkluzív betegségének diagnosztizálását McDonald et al. Az RRT -t az NCI, a V3.0 általános toxicitási kritériuma osztályozza.

5.4. A vegyes kiméra állapotát a kilenc polimorf intron vagy amelogenin egyikének rövid tandem ismétléseinek (STR) PCR -elemzésével értékelik. A kiméra státusát a mononukleáris sejtekből 1, 3, 6 hónappal a HCT után elemezzük.

5.5. Az immunrekonstitúciót, beleértve az abszolút számokat, az immunfenotipizációt és a génexpressziós változásokat, 2 hét, 4 hét, 3 hónap, 6 hónap és 12 hónapon belül a HCT után elemezzük. Ha akut vagy krónikus GVHD alakul ki, további vérmintát kapunk az immunsejt -elemzéshez. Ha bőr- vagy endoszkópos biopsziát végeznek a GVHD diagnózisának megerősítésére, további szöveti mintákat is kapunk.

5.6. A vér CMV kvantitatív PCR -jét hetente végezzük, és az EBV kvantitatív PCR -vizsgálatokat kéthetente (két hétenként egyszer) végezzük az őssejt -transzplantáció 100. napjáig.

5.7. Az őssejt -transzplantáció után a betegek immunrendszeri visszanyerését a limfocita részhalmaz száma és az Ig G, Ig M, Ig A szint és Ig G részhalmaz (G1, G2, G3) mérése 1, 3, 6 hónappal a HCT után.

5.8. A betegeket fizikai vizsgálat és megfelelő vérvizsgálat követi, beleértve a CBC -t, legalább 3 havonta 1 évig a transzplantáció után