Transtorakal drenering av lungeabscesser. En nasjonal randomisert studie. (TOLA)

Studiedesign, setting og tidsramme Studien er en multicenter, nasjonal, randomisert kontrollert, åpen studie som involverer lungemedisinske avdelinger ved universitets-sykehus i alle regioner i Danmark. Pasientrekruttering forventes å begynne tidlig i 2026 og fortsette i en 2-årsperiode, med avslutning tidlig i 2028.

Inklusjonskriterier Pasienter er kvalifisert for inkludering i studien hvis de er over 18 år og innlagt på sykehus med et lungeabscess (LA) lik eller større enn 4 cm som inneholder væske og i kontakt med den ytre 1/3 av lungen.

Pasienter kan screenes for kvalifikasjon ved ethvert sykehus i Danmark. Hvis pasienten er kvalifisert for inkludering og godtar deltakelse i studien, vil pasienten bli overført til lungemedisinsk avdeling ved det regionale universitets-sykehuset hvor randomisering og inkludering vil bli utført.

Intervensjon - drenasje Transtorakal drenasje (TTD) vil bli innledet så snart som mulig i intervensjonsgruppen og innen 72 timer etter inkludering og randomisering. Innføring av drenasjerør vil bli veiledet av ultralyd eller datatomografi, avgjort av operatøren fra sak til sak. Avbrudd av antikoagulantbehandling og lokalanestetika vil bli anvendt i henhold til lokale retningslinjer. Valg av rørtype (seldinger, ett-trinns) vil bli avgjort av operatøren. I tilfeller hvor flere LA er til stede, vil et rør bli plassert i den største LA som er tilgjengelig for drenasje. Hvis røret blir fjernet ved et uhell, vil indikasjon for reinsertering bli avgjort av den behandlende legen.

Røret vil bli vurdert daglig og skylles tre ganger daglig med saltvann for å sikre gjennomstrømning. Daglig overvåking og dokumentasjon av bryst-rør inn- og utstrømning vil bli utført, supplert med en kort vurdering av symptomer relatert til drenasje.

Varighet av drenasje vil bli avgjort fra sak til sak av den behandlende legen. Følgende kriterier brukes for å assistere den behandlende legen i å avgjøre når drénet skal fjernes:

• Klinisk forbedring av pasienten (ingen feber og forbedret generell tilstand).
• Paraklinisk tilfredsstillende respons (reduksjon i leukocytter og C-reaktivt protein (CRP)).
• Bilde-diagnostikk med forbedring
• Drén med klar væske ved skylling. Drenasje bør fortsette inntil ovennevnte kriterier er oppfylt. Hvis behandlende lege oppdager komplikasjoner eller tilstander som forverrer pasientens helse, kan de velge å fjerne drénet.

Intervensjonsgruppen vil også motta samme antibiotikabehandling som kontrollgruppen.

Sammenligning - antibiotika Pasienter vil bli behandlet med 4g/0.5g Piperacillin/tazobactam intravenøst (IV) fire ganger daglig. Lengden på IV-behandling avgjøres av den behandlende legen. I tilfeller av sykdomsprogresjon, allergi mot spesifikk antibiotika eller mikrobiologiske funn, kan den behandlende legen justere valget av antibiotika.

Etter den innledende behandlingen med IV-antibiotika, vil alle pasienter bli byttet til orale antibiotika med 500mg amoxicillin/125mg klavulansyre. Oral behandling kan innledes når alle følgende kriterier er oppfylt:

• Klinisk forbedring (ingen feber og forbedret generell tilstand)
• Paraklinisk tilfredsstillende respons (reduksjon i leukocytter og CRP)
• Bilde-diagnostikk med forbedring
• Drén/pigtail er fjernet Lengden på den orale antibiotikafasen vil bli avgjort av den behandlende legen, avhengig av klinisk forbedring, paraklinisk respons og radiologisk vurdering. Den behandlende legen kan justere valget av orale antibiotika i tilfelle spesifikke bakteriologiske funn, legemiddelallergier eller potensielle legemiddel-interaksjoner.

Standard samtidig behandling er tillatt for alle pasienter i henhold til nasjonale retningslinjer som smertelindrende medisiner, tromboseprofylakse, ernæringsstøtte og respiratorisk fysioterapi avgjort av behandlende lege.

Utskrivelse

Behandlende lege avgjør når pasienten er klar for utskrivelse. TTD må være fjernet, og pasienten må være på orale antibiotika. Følgende kriterier vil bli brukt for å veilede tidspunktet for utskrivelse inspirert av den danske retningslinjen for lungebetennelse:

• Temperatur < 37,8 grader
• Hjertfrekvens < 100 slag per minutt
• Systolisk blodtrykk >90 mmHg
• Respirasjonsfrekvens < 24/minutt
• Vanlig mental tilstand

Utfall Primært utfall er lengden på sykehusopphold fra innleggelse til utskrivelse målt i dager.

Skader Sikkerhet vil bli evaluert fra sak til sak ved rate av bivirkninger, enhetsbivirkninger og komplikasjoner i form av pleural empyem, pneumotoraks, bronkopleural fistel og hemotoraks under innleggelse og klinisk oppfølging.

Utvalgsstørrelse Styrkeberegningen er basert på klinisk erfaring, nasjonale data og internasjonale studier. En studie rapporterte en gjennomsnittlig liggetid på 18 dager (SD 6,5) hos pasienter behandlet med antibiotika. Vi forventer en 25% reduksjon i sykehusliggetid blant pasienter behandlet med TTD. Siden fordelingen av sykehusliggetid forventes å være skjev, utføres en logaritmisk transformasjon før beregning av utvalgsstørrelse.

Forutsatt en styrke på 80%, et to-sidig signifikansnivå på 0,05 og en forventet frafallsrate på 10%, vil 42 pasienter bli inkludert i hver arm, noe som gir en total utvalgsstørrelse på 84 deltakere.

Randomisering og blinding Pasienter vil bli randomisert 1:1 til enten

1. Intervensjon: TTD i kombinasjon med standard antibiotikabehandling.
2. Sammenligning: Standard antibiotikabehandling alene. Randomisering vil bli utført av REDCap (Research Electronic Data Capture) i blokker på 4 stratifisert for hver region for å sikre lik fordeling av pasienter og intervensjoner.

Pasienter og behandlende helsepersonell vil ikke være blindet. Statistikere som vil utføre den statistiske analysen vil være blindet for behandlingstildeling.

Datainnsamling og oppfølging Under sykehusinnleggelse vil pasienter bli overvåket i henhold til lokal praksis. Alle data relatert til blodprøver, radiologiske prosedyrer, medikamentell behandling, mikrobiologiske prøver og håndtering av TTD vil bli systematisk registrert i studien. En standardisert mal vil bli brukt under medisinske runder for å sikre konsistens i datainnsamling både på påfølgende dager og mellom deltakende sykehus. Ved inkludering vil en revisjon av hver pasients medisinske journal gi informasjon om komorbiditeter, tidligere lungefunksjon, tidligere radiologiske prosedyrer og relevant medisinsk historie. I tillegg vil pasienter fylle ut et spørreskjema inkludert COPD-vurderingstest (CAT) og EuroQol -5 dimensjoner, 5-nivå instrument (EQ-5D-5L) for å evaluere helserelatert livskvalitet (supplerende).

Etter sykehusutskrivelse vil alle pasienter bli fulgt opp i poliklinikker ved lungemedisinske avdelinger ved de regionale universitets-sykehusene. Oppfølgingsvurderinger vil bli utført ved 1, 4 og 12 uker, med primært fokus på klinisk status, biokjemiske parametere og radiologisk oppløsning. Ett år etter utskrivelse vil pasienters medisinske journaler bli gjennomgått for å evaluere morbiditet og mortalitet.

Alle kliniske data vil bli registrert i en prospektiv REDCap-database, vertet ved Aarhus Universitet med at hvert regionalt universitets-sykehus utpeker en ansvarlig forsker for dataregistrering og tilsyn. REDCap-databasen er et sikkert databehandlingssystem, fullt kompatibelt med alle regulatoriske retningslinjer. Eventuelle fysiske data vil bli lagret ved avdelingen for lungesykdommer og allergi ved Aarhus Universitetssykehus

Statistiske metoder Resultater vil bli rapportert i samsvar med CONSORT-retningslinjer. Data ekstraheres fra REDCap-databasen og dataanalyse utføres ved bruk av statistisk programvare R (4.5.2).

Data vil bli rapportert i hver gruppe som median med interkvartilområder (IQR). For det primære endepunktet, lengden på sykehusopphold, definert som antall dager fra innleggelse til utskrivelse, vil pasienter som dør før utskrivelse bli ekskludert fra den primære analysen. En forhåndsdefinert sensitivitetsanalyse vil bli utført for å teste om død før utskrivelse påvirker det primære endepunktet.

Mellom-gruppe sammenligning vil bli utført ved bruk av en t-test på log-transformert lengde på sykehusopphold for å ta hensyn til skjev fordeling. Resultatene vil bli presentert som medianforhold med 95% konfidensintervaller.

Senstitivitetsanalyse vil inkludere tid-til-utskrivelse modeller (Cox proporsjonal hazards) for å vurdere effekten av dødsfall og sensurerte observasjoner (pasient innlagt ved studiens slutt eller tapt til oppfølging). Analyse vil justere for alder, kjønn og lungekomorbiditeter.

Sekundære utfall vil bli rapportert som median med IQR for kontinuerlige variabler og n(%) for binære utfall. Kontinuerlige sekundære utfall vil bli sammenlignet ved bruk av t-test eller Wilcoxons rangsumtest avhengig av datadistribusjon. Binære utfall vil bli sammenlignet ved bruk av Chi-kvadrattest for ujusterte analyser. Hvis justering er nødvendig, vil logistisk regresjon bli anvendt, og resultater vil bli rapportert som oddsratio med 95% konfidensintervaller. Gjentatte målinger (f.eks. pasientrapporterte utfall) vil bli analysert ved bruk av lineær blandet modell med behandlingsgrupper og tid som faste effekter og pasienter som en tilfeldig effekt.

Effekten av intervensjonen vil primært bli analysert i henhold til intensjon-til-behandling prinsipper. I tillegg vil en per protokoll analyse bli utført.

Etikk, godkjenninger og overvåking Denne studien er godkjent av Den danske forskningsetiske komité (1-10-72-146-25) og Region Midtjylland (1-16-02-539-25). Informasjon om forsøkspersonene er beskyttet under EUs generelle databeskyttelsesforordning (GDPR), den danske persondataloven og den danske helseloven. Studien vil bli gjennomført i samsvar med Helsingforserklæringen II.

Siden TTD er en anerkjent behandling for utvalgte tilfeller av LA er studien ikke kategorisert som testing av medisinsk utstyr og overvåking av Good Clinical Practice-enheten (GCP) er ikke lovpålagt. Imidlertid vil studien bli gjennomført i henhold til GCP-prinsipper.

Pasienter vil gi skriftlig informert samtykke i henhold til dansk lovgivning før inkludering.