Transtorakální drenáž plicních abscesů. Národní randomizovaná studie. (TOLA)

Návrh studie, prostředí a časový rámec Studie je multicentrická, národní, randomizovaná kontrolovaná, otevřená klinická studie zahrnující pneumologická oddělení univerzitních nemocnic ve všech regionech Dánska.
Zahájení zařazování pacientů se očekává začátkem roku 2026 a bude pokračovat po dobu 2 let, s ukončením začátkem roku 2028.

Kriteria způsobilosti Pacienti jsou způsobilí pro zařazení do studie, pokud jsou starší 18 let a jsou přijati do nemocnice s plicním abscesem (LA) o velikosti 4 cm nebo větším, obsahujícím tekutinu a v kontaktu s vnější 1/3 plíce.

Pacienti mohou být vyšetřeni na způsobilost v jakékoli nemocnici v Dánsku.
Pokud je pacient způsobilý pro zařazení a přijme účast ve studii, bude pacient převeden na pneumologické oddělení regionální univerzitní nemocnice, kde bude provedena randomizace a zařazení.

Intervence - drenáž Transtorakální drenáž (TTD) bude zahájena co nejdříve v intervenční skupině a do 72 hodin od zařazení a randomizace.
Zavedení drenážní trubice bude vedeno ultrazvukem nebo výpočetní tomografií, rozhodnuto operatérem případ od případu.
Přerušení antikoagulační léčby a lokální anestetika budou aplikována podle místních směrnic.
Volba typu trubice (seldinger, one-step) bude rozhodnuta operatérem.
V případech, kdy je přítomno více LA, bude trubice umístěna do největšího LA přístupného pro drenáž.
Pokud je trubice náhodně odstraněna, indikaci pro opětovné zavedení rozhodne ošetřující lékař.

Trubice bude denně hodnocena a třikrát denně proplachována fyziologickým roztokem, aby byla zajištěna průchodnost.
Denní sledování a dokumentace příjmu a výdeje hrudní drenáže bude prováděna, doplněna stručným hodnocením příznaků souvisejících s drenáží.

Délka drenáže bude rozhodnuta případ od případu ošetřujícím lékařem.
Následující kritéria jsou použita k pomoci ošetřujícímu lékaři při rozhodování, kdy odstranit drenáž:

• Klinické zlepšení pacienta (bez horečky a zlepšený celkový stav).
• Paraklinická uspokojivá odpověď (pokles leukocytů a C-reaktivního proteinu (CRP)).
• Zobrazovací vyšetření se zlepšením
• Drenáž s čirou tekutinou po propláchnutí.
  Drenáž by měla pokračovat, dokud nejsou splněna výše uvedená kritéria.
  Pokud ošetřující lékař zjistí komplikace nebo stavy, které zhoršují zdraví pacientů, může se rozhodnout drenáž odstranit.

Intervenční skupina bude také dostávat stejnou antibiotickou léčbu jako kontrolní skupina.

Komparátor - antibiotika Pacienti budou léčeni 4g/0,5g
Piperacilin/tazobaktam intravenózně (IV) čtyřikrát denně.
Délka IV léčby je rozhodnuta ošetřujícím lékařem.
V případě progrese onemocnění, alergie na konkrétní antibiotikum nebo mikrobiologických nálezů může ošetřující lékař upravit volbu antibiotik.

Po úvodní léčbě IV antibiotiky budou všichni pacienti převedeni na perorální antibiotika s 500mg amoxicilin/125mg klavulanová kyselina.
Perorální léčba může být zahájena, když jsou splněna všechna následující kritéria:

• Klinické zlepšení (bez horečky a zlepšený celkový stav)
• Paraklinická uspokojivá odpověď (pokles leukocytů a CRP)
• Zobrazovací vyšetření se zlepšením
• Drenáž/pigtail je odstraněn Délka perorální antibiotické fáze bude rozhodnuta ošetřujícím lékařem, v závislosti na klinickém zlepšení, paraklinické odpovědi a radiologickém hodnocení.
  Ošetřující lékař může upravit volbu perorálních antibiotik v případě specifických bakteriologických nálezů, lékových alergií nebo potenciálních interakcí mezi léky.

Standardní souběžná péče je povolena pro všechny pacienty podle národních směrnic, jako jsou léky na úlevu od bolesti, trombotická profylaxe, nutriční podpora a respirační fyzioterapie rozhodnuta ošetřujícím lékařem.

Propouštění

Ošetřující lékař rozhodne, kdy je pacient připraven k propuštění.
TTD musí být odstraněna a pacient musí být na perorálních antibiotikách.
Následující kritéria budou použita k vedení času propuštění inspirovaná dánskou směrnicí pro pneumonii:

• Teplota < 37,8 stupňů
• Srdeční frekvence < 100 tepů za minutu
• Systolický krevní tlak >90 mmHg
• Dechová frekvence < 24/minutu
• Obvyklý duševní stav

Výsledky Primárním výsledkem je délka hospitalizace od přijetí do propuštění měřená ve dnech.

Škody Bezpečnost bude hodnocena případ od případu mírou nežádoucích příhod, nežádoucích reakcí na zařízení a komplikací ve formě pleurálního empyému, pneumotoraxu, bronchiopleurální fistuly a hemotoraxu během hospitalizace a klinického sledování.

Velikost vzorku Výpočet síly je založen na klinických zkušenostech, národních datech a mezinárodních studiích.
Studie uváděla průměrnou délku pobytu 18 dní (SD 6,5) u pacientů léčených antibiotiky.
Předpokládáme 25% snížení délky hospitalizace u pacientů léčených TTD.
Protože distribuce délky hospitalizace je očekávána jako zešikmená, před výpočtem velikosti vzorku je provedena logaritmická transformace.

Při předpokladu síly 80%, oboustranné hladině významnosti 0,05 a očekávané míře vypadnutí 10% bude zařazeno 42 pacientů do každé skupiny, což dává celkovou velikost vzorku 84 účastníků.

Randomizace a zaslepení Pacienti budou randomizováni 1:1 buď na

1. Intervenci: TTD v kombinaci se standardní antibiotickou léčbou.
2. Komparátor: Standardní antibiotická léčba samotná.
   Randomizace bude provedena pomocí REDCap (Research Electronic Data Capture) v blocích po 4 stratifikovaných pro každý region, aby byla zajištěna rovnoměrná distribuce pacientů a intervencí.

Pacienti a ošetřující zdravotnický personál nebudou zaslepeni.
Statistici, kteří provedou statistickou analýzu, budou zaslepeni k přidělení léčby.

Sběr dat a sledování Během hospitalizace budou pacienti sledováni podle místní praxe.
Všechna data týkající se krevních testů, radiologických procedur, medikamentózní léčby, mikrobiologických vzorků a managementu TTD budou systematicky zaznamenána ve studii.
Během lékařských obchůzek bude používána standardizovaná šablona, aby byla zajištěna konzistence ve sběru dat jak v průběhu po sobě jdoucích dnů, tak mezi zapojenými nemocnicemi.
Při zařazení poskytne audit lékařského záznamu každého pacienta informace o komorbiditách, předchozí plicní funkci, předchozích radiologických procedurách a relevantní anamnéze.
Dodatečně pacienti vyplní dotazník zahrnující test hodnocení COPD (CAT) a nástroj EuroQol -5 dimenzí, 5 úrovní (EQ-5D-5L) k vyhodnocení zdravotně související kvality života (doplňkové).

Po propuštění z nemocnice budou všichni pacienti sledováni v ambulantních klinikách na pneumologických odděleních regionálních univerzitních nemocnic.
Sledovací hodnocení budou provedena v 1., 4. a 12. týdnu, zaměřující se primárně na klinický stav, biochemické parametry a radiologickou rezoluci.
Jeden rok po propuštění budou lékařské záznamy pacientů přezkoumány k vyhodnocení morbidity a mortality.

Všechna klinická data budou registrována v prospektivní REDCap databázi, hostované na Aarhus University, přičemž každá regionální univerzitní nemocnice jmenuje odpovědného vyšetřovatele pro zadávání dat a dohled.
REDCap databáze je bezpečný systém pro správu dat, plně kompatibilní se všemi regulačními směrnicemi.
Jakákoli fyzická data budou uložena na oddělení respiračních onemocnění a alergií v Aarhus University Hospital

Statistické metody Výsledky budou hlášeny v souladu s CONSORT směrnicemi.
Data jsou extrahována z REDCap databáze a analýza dat je provedena pomocí statistického softwaru R (4.5.2).

Data budou hlášena v každé skupině jako medián s mezikvartilovými rozsahy (IQR).
Pro primární endpoint, délku hospitalizace, definovanou jako počet dní od přijetí do propuštění, budou pacienti, kteří zemřou před propuštěním, vyloučeni z primární analýzy.
Bude provedena předem definovaná senzitivní analýza k testování, zda úmrtí před propuštěním ovlivňuje primární endpoint.

Mezi skupinové srovnání bude provedeno pomocí t-testu na log-transformované délce hospitalizace, aby byl zohledněn zešikmený rozptyl.
Výsledky budou prezentovány jako mediánové poměry s 95% intervaly spolehlivosti.

Senzitivní analýza bude zahrnovat modely čas-do-propouštění (Coxovy proporcionální hazardy) k posouzení dopadu úmrtí a cenzorovaných pozorování (pacient hospitalizován na konci studie nebo ztracen ze sledování).
Analýza bude upravena pro věk, pohlaví a plicní komorbidity.

Sekundární výsledky budou hlášeny jako medián s IQR pro spojité proměnné a n(%) pro binární výsledky.
Spojité sekundární výsledky budou porovnány pomocí t-testu nebo Wilcoxonova rank sum testu v závislosti na distribuci dat.
Binární výsledky budou porovnány pomocí Chi-square testu pro neupravené analýzy.
Pokud je vyžadována úprava, bude aplikována logistická regrese a výsledky budou hlášeny jako poměr šancí s 95% intervaly spolehlivosti.
Opakovaná měření (např. výsledky hlášené pacienty) budou analyzována pomocí lineárního smíšeného modelu s léčebnými skupinami a časem jako fixními efekty a pacienty jako náhodným efektem.

Efekt intervence bude primárně analyzován podle zásad záměru k léčbě.
Dodatečně bude provedena analýza podle protokolu.

Etika, schválení a monitorování Tato studie je schválena Dánským výborem pro výzkumnou etiku (1-10-72-146-25) a Centrálním regionem Dánska (1-16-02-539-25).
Informace o subjektech jsou chráněny podle Obecného nařízení EU o ochraně osobních údajů (GDPR), dánského zákona o zpracování osobních údajů a dánského zákona o zdraví.
Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací II.

Protože TTD je uznávanou léčbou pro vybrané případy LA, studie není kategorizována jako test zdravotnického prostředku a monitorování Jednotkou dobré klinické praxe (GCP) není zákonně vyžadováno.
Studie však bude provedena podle zásad GCP.

Pacienti poskytnou písemný informovaný souhlas podle dánské legislativy před zařazením.