肺膿瘍の経胸的ドレナージ。全国無作為化比較試験。 (TOLA)

試験デザイン、設定、および期間 本研究は、デンマーク全地域の大学病院の呼吸器科を含む多施設共同、全国規模、無作為化比較対照、非盲検試験です。 患者登録は2026年初旬に開始され、2年間継続し、2028年初旬に終了する予定です。

適格基準 18歳以上で、4cm以上で液体を含み肺の外側1/3に接する肺膿瘍（LA）で入院している患者は、研究への組み入れ適格となります。

患者はデンマークのどの病院でも適格性をスクリーニングできます。 患者が組み入れ適格で研究参加に同意した場合、患者は地域の大学病院の呼吸器科に転院され、無作為化と組み入れが行われます。

介入 - ドレナージ 胸腔内ドレナージ（TTD）は、介入群でできるだけ早く、組み入れと無作為化から72時間以内に開始されます。 ドレナージチューブの挿入は、超音波またはコンピューター断層撮影でガイドされ、オペレーターが症例ごとに決定します。 抗凝固薬治療の中止と局所麻酔薬は、地域のガイドラインに従って適用されます。 チューブタイプの選択（セルディンガー法、ワンステップ法）は、オペレーターが決定します。 複数のLAが存在する場合、ドレナージに適した最大のLAにチューブが挿入されます。 チューブが誤って抜去された場合、再挿入の適応は担当医が決定します。

チューブは毎日評価され、1日3回生理食塩水で洗浄され、開存性が確保されます。 胸腔チューブの入力と出力の毎日のモニタリングと記録が行われ、ドレナージに関連する症状の簡単な評価が補足されます。

ドレナージ期間は、担当医が症例ごとに決定します。 以下の基準は、担当医がドレインを除去する時期を決定する際に使用されます：

• 患者の臨床的改善（発熱なし、全身状態改善）。
• 臨床検査上の満足すべき反応（白血球数とC反応性蛋白（CRP）の減少）。
• 画像所見の改善
• 洗浄による透明な液体のドレイン。 ドレナージは上記の基準が満たされるまで継続すべきです。 担当医が患者の健康状態を悪化させる合併症や状態を検出した場合、ドレインを除去することを選択できます。

介入群は、対照群と同じ抗菌薬治療も受けます。

比較対照 - 抗菌薬 患者は、4g/0.5gのピペラシリン/タゾバクタムを静脈内（IV）で1日4回投与されます。 IV治療の期間は、担当医が決定します。 疾患の進行、特定の抗菌薬へのアレルギー、または微生物学的所見がある場合、担当医は抗菌薬の選択を調整できます。

初期のIV抗菌薬治療後、すべての患者は500mgのアモキシシリン/125mgのクラブラン酸の経口抗菌薬に切り替えられます。 経口治療は、以下のすべての基準が満たされたときに開始できます：

• 臨床的改善（発熱なし、全身状態改善）
• 臨床検査上の満足すべき反応（白血球数とCRPの減少）
• 画像所見の改善
• ドレイン/ピグテールの除去 経口抗菌薬相の期間は、臨床的改善、臨床検査上の反応、および放射線学的評価に応じて、担当医が決定します。 担当医は、特定の細菌学的所見、薬物アレルギー、または潜在的な薬物相互作用の場合に、経口抗菌薬の選択を調整できます。

すべての患者に対して、鎮痛薬、血栓予防、栄養サポート、および呼吸器理学療法など、担当医が決定した国のガイドラインに従った標準的な併用ケアが許可されます。

退院

担当医が患者の退院準備が整ったと判断します。 TTDは除去され、患者は経口抗菌薬を服用している必要があります。 以下の基準は、デンマークの肺炎ガイドラインに基づいて退院時期を導くために使用されます：

• 体温 < 37.8度
• 心拍数 < 100 bpm
• 収縮期血圧 >90 mmHg
• 呼吸数 < 24/分
• 通常の精神状態

アウトカム 主要アウトカムは、入院から退院までの入院期間（日数）です。

有害事象 安全性は、入院中および臨床フォローアップ中の有害事象率、デバイス有害反応、および胸膜膿胸、気胸、気管支胸膜瘻、血胸の形での合併症により、症例ごとに評価されます。

サンプルサイズ 検出力計算は、臨床経験、国のデータ、および国際的研究に基づいています。 ある研究では、抗菌薬で治療された患者の平均入院期間は18日（SD 6.5）と報告されています。 TTDで治療された患者の入院期間が25%短縮されると予想しています。 入院期間の分布は歪んでいると予想されるため、サンプルサイズ計算前に対数変換が行われます。

検出力80%、両側有意水準0.05、予想脱落率10%を仮定すると、各群に42人の患者が登録され、総サンプルサイズは84人の参加者となります。

無作為化と盲検化 患者は1:1で以下のいずれかに無作為化されます：

1. 介入：TTDと標準抗菌薬治療の併用。
2. 比較対照：標準抗菌薬治療のみ。 無作為化は、REDCap（Research Electronic Data Capture）により、各地域で層別化された4のブロックで行われ、患者と介入の均等な分布を保証します。

患者と担当医療スタッフは盲検化されません。 統計分析を実施する統計学者は、治療割り付けに対して盲検化されます。

データ収集とフォローアップ 入院中、患者は地域の慣行に従ってモニタリングされます。 血液検査、放射線学的処置、薬物治療、微生物学的サンプル、およびTTDの管理に関連するすべてのデータは、研究で体系的に記録されます。 連続した日と参加病院間でのデータ収集の一貫性を確保するために、医療回診中に標準化されたテンプレートが使用されます。 組み入れ時に、各患者の医療記録の監査により、併存疾患、既往の肺機能、以前の放射線学的処置、および関連する病歴に関する情報が提供されます。 さらに、患者は、健康関連QOL（補足）を評価するためのCOPD評価テスト（CAT）とEuroQol-5次元5レベル尺度（EQ-5D-5L）を含む質問票を記入します。

退院後、すべての患者は地域の大学病院の呼吸器科の外来クリニックでフォローアップされます。 フォローアップ評価は1、4、12週後に実施され、主に臨床状態、生化学的パラメーター、および放射線学的解像に焦点を当てます。 退院後1年、患者の医療記録をレビューし、罹患率と死亡率を評価します。

すべての臨床データは、オーフス大学でホストされている前向きREDCapデータベースに登録され、各地域の大学病院はデータ入力と監督の責任調査者を任命します。 REDCapデータベースは、すべての規制ガイドラインに完全に準拠した安全なデータ管理システムです。 物理的データはすべて、オーフス大学病院の呼吸器疾患アレルギー科に保管されます。

統計手法 結果はCONSORTガイドラインに従って報告されます。 データはREDCapデータベースから抽出され、データ分析は統計ソフトウェアR（4.5.2）を使用して実行されます。

データは、各群で中央値と四分位範囲（IQR）として報告されます。 主要エンドポイントである入院期間（入院から退院までの日数として定義）については、退院前に死亡した患者は主要分析から除外されます。 退院前の死亡が主要エンドポイントに影響を与えるかどうかをテストするために、事前定義された感度分析が実行されます。

群間比較は、歪んだ分布を考慮して、対数変換された入院期間に対してt検定を使用して実行されます。 結果は、中央値比と95%信頼区間として提示されます。

感度分析には、死亡と打ち切り観測（研究終了時に入院中またはフォローアップ喪失の患者）の影響を評価するための退院までの時間モデル（Cox比例ハザード）が含まれます。 分析は、年齢、性別、および肺併存疾患で調整されます。

二次アウトカムは、連続変数については中央値とIQR、二値アウトカムについてはn（%）として報告されます。 連続二次アウトカムは、データの分布に応じてt検定またはWilcoxon順位和検定を使用して比較されます。 二値アウトカムは、未調整分析にはカイ二乗検定を使用して比較されます。 調整が必要な場合、ロジスティック回帰が適用され、結果はオッズ比と95%信頼区間として報告されます。 反復測定（例：患者報告アウトカム）は、治療群と時間を固定効果、患者をランダム効果とする線形混合モデルを使用して分析されます。

介入の効果は、主にintention-to-treat原則に従って分析されます。 さらに、per protocol分析が実施されます。

倫理、承認、およびモニタリング 本研究は、デンマーク研究倫理委員会（1-10-72-146-25）および中央デンマーク地域（1-16-02-539-25）によって承認されています。 被験者に関する情報は、EUの一般データ保護規則（GDPR）、デンマーク個人データ処理法、およびデンマーク保健法の下で保護されています。 本研究は、ヘルシンキ宣言IIに従って実施されます。

TTDは選択されたLA症例の確立された治療法であるため、本研究は医療機器の試験として分類されず、Good Clinical Practice Unit（GCP）によるモニタリングは法的に必要とされません。 ただし、本研究はGCP原則に従って実施されます。

患者は、登録前にデンマークの法律に従って書面によるインフォームドコンセントを提供します。