Drenagem Transtorácica de Abcessos Pulmonares. Um Ensaio Nacional Randomizado. (TOLA)

Desenho do estudo, local e período de tempo O estudo é um ensaio multicêntrico, nacional, randomizado controlado, de etiqueta aberta, envolvendo departamentos de pneumologia em hospitais universitários de todas as regiões da Dinamarca. A inscrição de doentes deverá começar no início de 2026 e continuar por um período de 2 anos, concluindo no início de 2028.

Critérios de elegibilidade Os doentes são elegíveis para inclusão no estudo se tiverem mais de 18 anos de idade e forem admitidos no hospital com um abcesso pulmonar (AP) igual ou superior a 4 cm, contendo líquido e em contacto com o terço externo do pulmão.

Os doentes podem ser rastreados para elegibilidade em qualquer hospital da Dinamarca. Se o doente for elegível para inclusão e aceitar participar no estudo, o doente será transferido para o departamento de pneumologia do hospital universitário regional, onde a randomização e inclusão serão realizadas.

Intervenção - drenagem A drenagem transtorácica (DTT) será iniciada o mais rapidamente possível no grupo de intervenção e dentro de 72 horas após a inclusão e randomização. A inserção de um tubo de drenagem será guiada por ultrassom ou tomografia computadorizada, decidida pelo operador caso a caso. A descontinuação do tratamento anticoagulante e anestésicos locais será aplicada de acordo com as diretrizes locais. A escolha do tipo de tubo (seldinger, one-step) será decidida pelo operador. Em casos em que existam múltiplos AP, será colocado um tubo no maior AP acessível para drenagem. Se o tubo for acidentalmente removido, a indicação para reinserção será decidida pelo médico assistente.

O tubo será avaliado diariamente e lavado três vezes por dia com soro fisiológico para garantir a patência. Será realizada monitorização e documentação diária da entrada e saída do tubo torácico, complementada por uma breve avaliação dos sintomas relacionados com a drenagem.

A duração da drenagem será decidida caso a caso pelo médico assistente. Os seguintes critérios são utilizados para auxiliar o médico assistente a determinar quando remover a drenagem:

• Melhoria clínica do doente (sem febre e melhoria do estado geral).
• Resposta paraclínica satisfatória (diminuição dos leucócitos e proteína C-reativa (PCR)).
• Imagiologia com melhoria
• Drenagem com líquido claro por lavagem. A drenagem deve continuar até que os critérios acima sejam cumpridos. Se o médico assistente detetar complicações ou condições que agravem a saúde do doente, pode optar por remover a drenagem.

O grupo de intervenção também receberá o mesmo tratamento antibiótico que o grupo de controlo.

Comparador - antibióticos Os doentes serão tratados com 4g/0,5g de Piperacilina/tazobactam por via intravenosa (IV) quatro vezes ao dia. A duração do tratamento IV é decidida pelo médico assistente. Em casos de progressão da doença, alergia a antibióticos específicos ou achados microbiológicos, o médico assistente pode ajustar a escolha dos antibióticos.

Após o tratamento inicial com antibióticos IV, todos os doentes serão mudados para antibióticos orais com 500mg de amoxicilina/125mg de ácido clavulânico. O tratamento oral pode ser iniciado quando todos os seguintes critérios forem cumpridos:

• Melhoria clínica (sem febre e melhoria do estado geral)
• Resposta paraclínica satisfatória (diminuição dos leucócitos e PCR)
• Imagiologia com melhoria
• Drenagem/pigtail é removida A duração da fase de antibióticos orais será decidida pelo médico assistente, dependendo da melhoria clínica, resposta paraclínica e avaliação radiológica. O médico assistente pode ajustar a escolha dos antibióticos orais em caso de achados bacteriológicos específicos, alergias medicamentosas ou potenciais interações medicamentosas.

Cuidados concomitantes padrão são permitidos para todos os doentes de acordo com as diretrizes nacionais, como medicação para alívio da dor, profilaxia de trombose, suporte nutricional e fisioterapia respiratória decidida pelo médico assistente.

Alta

O médico assistente decide quando o doente está pronto para alta. A DTT deve ser removida e o doente deve estar sob antibióticos orais. Os seguintes critérios serão utilizados para orientar o momento da alta, inspirados na diretriz dinamarquesa para pneumonia:

• Temperatura < 37,8 graus
• Frequência cardíaca < 100 bpm
• Pressão arterial sistólica >90 mmHg
• Frequência respiratória < 24/minuto
• Estado mental habitual

Resultados O resultado primário é a duração do internamento hospitalar desde a admissão até à alta, medido em dias.

Danos A segurança será avaliada caso a caso pela taxa de eventos adversos, reações adversas ao dispositivo e complicações na forma de empiema pleural, pneumotórax, fístula broncopleural e hemotórax durante o internamento e seguimento clínico.

Tamanho da amostra O cálculo do poder é baseado na experiência clínica, dados nacionais e estudos internacionais. Um estudo relatou uma duração média de internamento de 18 dias (DP 6,5) em doentes tratados com antibióticos. Antecipamos uma redução de 25% na duração do internamento hospitalar entre doentes tratados com DTT. Como a distribuição da duração do internamento hospitalar é esperada ser assimétrica, é realizada uma transformação logarítmica antes do cálculo do tamanho da amostra.

Assumindo um poder de 80%, um nível de significância bilateral de 0,05 e uma taxa de desistência esperada de 10%, 42 doentes serão inscritos em cada braço, resultando num tamanho total da amostra de 84 participantes.

Randomização e cegamento Os doentes serão randomizados 1:1 para

1. Intervenção: DTT em combinação com tratamento antibiótico padrão.
2. Comparador: Tratamento antibiótico padrão isoladamente. A randomização será realizada pelo REDCap (Research Electronic Data Capture) em blocos de 4 estratificados para cada região para garantir distribuição igual de doentes e intervenções.

Os doentes e a equipa de saúde assistente não serão cegados. Os estatísticos que realizarão a análise estatística serão cegados para a alocação do tratamento.

Recolha de dados e seguimento Durante a hospitalização, os doentes serão monitorizados de acordo com a prática local. Todos os dados relacionados com análises ao sangue, procedimentos radiológicos, tratamento médico, amostras microbiológicas e a gestão da DTT serão sistematicamente registados no estudo. Um modelo padronizado será utilizado durante as rondas médicas para garantir consistência na recolha de dados, tanto ao longo de dias consecutivos como entre os hospitais participantes. Após a inclusão, uma auditoria do registo médico de cada doente fornecerá informações sobre comorbilidades, função pulmonar prévia, procedimentos radiológicos anteriores e historial médico relevante. Adicionalmente, os doentes preencherão um questionário incluindo o teste de avaliação da DPOC (CAT) e o instrumento EuroQol -5 dimensões, 5 níveis (EQ-5D-5L) para avaliar a qualidade de vida relacionada com a saúde (suplementar).

Após a alta hospitalar, todos os doentes serão acompanhados em consultas externas nos departamentos de pneumologia dos hospitais universitários regionais. As avaliações de seguimento serão realizadas às 1, 4 e 12 semanas, focando-se principalmente no estado clínico, parâmetros bioquímicos e resolução radiológica. Um ano após a alta, os registos médicos dos doentes serão revistos para avaliar morbilidade e mortalidade.

Todos os dados clínicos serão registados numa base de dados prospectiva REDCap, alojada na Universidade de Aarhus, com cada hospital universitário regional a nomear um investigador responsável pela introdução de dados e supervisão. A base de dados REDCap é um sistema de gestão de dados seguro, totalmente compatível com todas as diretrizes regulamentares. Quaisquer dados físicos serão armazenados no departamento de doenças respiratórias e alergias do Hospital Universitário de Aarhus.

Métodos estatísticos Os resultados serão reportados de acordo com as diretrizes CONSORT. Os dados são extraídos da base de dados REDCap e a análise de dados é realizada utilizando o software estatístico R (4.5.2).

Os dados serão reportados em cada grupo como mediana com intervalos interquartis (IIQ). Para o endpoint primário, duração do internamento hospitalar, definida como o número de dias desde a admissão até à alta, os doentes que morrerem antes da alta serão excluídos da análise primária. Uma análise de sensibilidade pré-definida será realizada para testar se a morte antes da alta afeta o endpoint primário.

A comparação entre grupos será realizada utilizando um teste t na duração do internamento hospitalar transformada logaritmicamente para contabilizar a distribuição assimétrica. Os resultados serão apresentados como rácios de medianas com intervalos de confiança de 95%.

A análise de sensibilidade incluirá modelos de tempo até à alta (riscos proporcionais de Cox) para avaliar o impacto de mortes e observações censuradas (doente hospitalizado no final do estudo ou perdido para seguimento). A análise ajustará para idade, género e comorbilidades pulmonares.

Os resultados secundários serão reportados como mediana com IIQ para variáveis contínuas e n(%) para resultados binários. Os resultados secundários contínuos serão comparados utilizando o teste t ou teste de soma de ranks de Wilcoxon, dependendo da distribuição dos dados. Os resultados binários serão comparados utilizando o teste do qui-quadrado para análises não ajustadas. Se for necessário ajuste, será aplicada regressão logística, e os resultados serão reportados como odds ratio com intervalos de confiança de 95%. Medições repetidas (ex., resultados reportados pelo doente) serão analisadas utilizando um modelo linear misto com grupos de tratamento e tempo como efeitos fixos e doentes como efeito aleatório.

O efeito da intervenção será analisado primariamente de acordo com os princípios de intenção de tratar. Adicionalmente, será conduzida uma análise por protocolo.

Ética, aprovações e monitorização Este estudo é aprovado pelo Comité de Ética de Investigação Dinamarquês (1-10-72-146-25) e pela Região Central da Dinamarca (1-16-02-539-25). A informação sobre os sujeitos é protegida sob o Regulamento Geral de Proteção de Dados da UE (RGPD), a Lei Dinamarquesa de Processamento de Dados Pessoais e a Lei Dinamarquesa de Saúde. O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia II.

Uma vez que a DTT é um tratamento reconhecido para casos selecionados de AP, o estudo não é categorizado como teste de equipamento médico e a monitorização pela Unidade de Boas Práticas Clínicas (BPC) não é legalmente exigida. No entanto, o estudo será conduzido de acordo com os princípios de BPC.

Os doentes fornecerão consentimento informado por escrito de acordo com a legislação dinamarquesa antes da inscrição.