Transthorakale Drainage von Lungenabszessen. Eine nationale randomisierte Studie. (TOLA)

Studiendesign, Setting und Zeitrahmen Die Studie ist eine multizentrische, nationale, randomisierte kontrollierte, offene Studie, an der Abteilungen für Atemwegserkrankungen an Universitätskliniken in allen Regionen Dänemarks beteiligt sind. Die Patientenrekrutierung soll Anfang 2026 beginnen und über einen Zeitraum von 2 Jahren bis Anfang 2028 andauern.

Einschlusskriterien Patienten sind für die Studie berechtigt, wenn sie über 18 Jahre alt sind und mit einem Lungenabszess (LA) von mindestens 4 cm Größe, der Flüssigkeit enthält und mit dem äußeren Drittel der Lunge in Kontakt steht, ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Patienten können in jedem Krankenhaus in Dänemark auf Eignung gescreent werden. Wenn der Patient für die Teilnahme geeignet ist und der Teilnahme zustimmt, wird der Patient zur Abteilung für Atemwegserkrankungen der regionalen Universitätsklinik überwiesen, wo Randomisierung und Einschluss durchgeführt werden.

Intervention - Drainage Bei der Interventionsgruppe wird eine transthorakale Drainage (TTD) so schnell wie möglich und innerhalb von 72 Stunden nach Einschluss und Randomisierung eingeleitet. Die Platzierung des Drainageschlauchs wird durch Ultraschall oder Computertomographie geleitet, wobei der Operateur von Fall zu Fall entscheidet. Die Unterbrechung der Antikoagulanzienbehandlung und die Anwendung lokaler Anästhetika erfolgen gemäß lokaler Richtlinien. Die Wahl des Schlauchtyps (Seldinger, One-Step) wird vom Operateur entschieden. Bei Vorhandensein mehrerer LA wird ein Schlauch in den größten, für die Drainage zugänglichen LA platziert. Wenn der Schlauch versehentlich entfernt wird, entscheidet der behandelnde Arzt über die Indikation zur Wiederanlage.

Der Schlauch wird täglich beurteilt und dreimal täglich mit Kochsalzlösung gespült, um die Durchgängigkeit zu gewährleisten. Täglich werden Überwachung und Dokumentation der Brustkorbdrainage-Eingabe und -Ausgabe durchgeführt, ergänzt durch eine kurze Beurteilung der mit der Drainage verbundenen Symptome.

Die Dauer der Drainage wird vom behandelnden Arzt von Fall zu Fall entschieden. Die folgenden Kriterien helfen dem behandelnden Arzt bei der Entscheidung, wann die Drainage entfernt werden soll:

• Klinische Besserung des Patienten (kein Fieber und verbesserter Allgemeinzustand).
• Paraklinisch zufriedenstellende Reaktion (Rückgang der Leukozyten und des C-reaktiven Proteins (CRP)).
• Bildgebung mit Besserung
• Drainage mit klarer Flüssigkeit beim Spülen. Die Drainage sollte fortgesetzt werden, bis die oben genannten Kriterien erfüllt sind. Wenn der behandelnde Arzt Komplikationen oder Zustände feststellt, die die Gesundheit des Patienten verschlechtern, kann er die Drainage entfernen.

Die Interventionsgruppe erhält ebenfalls die gleiche Antibiotikabehandlung wie die Kontrollgruppe.

Vergleich - Antibiotika Patienten werden mit 4g/0,5g Piperacillin/Tazobactam intravenös (IV) viermal täglich behandelt. Die Dauer der IV-Behandlung wird vom behandelnden Arzt entschieden. Bei Krankheitsprogression, Allergie gegen bestimmte Antibiotika oder mikrobiologischen Befunden kann der behandelnde Arzt die Wahl der Antibiotika anpassen.

Nach der initialen Behandlung mit IV-Antibiotika werden alle Patienten auf orale Antibiotika mit 500mg Amoxicillin/125mg Clavulansäure umgestellt. Die orale Behandlung kann eingeleitet werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Klinische Besserung (kein Fieber und verbesserter Allgemeinzustand)
• Paraklinisch zufriedenstellende Reaktion (Rückgang der Leukozyten und CRP)
• Bildgebung mit Besserung
• Drainage/Pigtail ist entfernt Die Dauer der oralen Antibiotikaphase wird vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der klinischen Besserung, der paraklinischen Reaktion und der radiologischen Beurteilung entschieden. Der behandelnde Arzt kann die Wahl der oralen Antibiotika bei spezifischen bakteriologischen Befunden, Arzneimittelallergien oder möglichen Arzneimittelwechselwirkungen anpassen.

Standardbegleitbehandlung ist für alle Patienten gemäß nationaler Richtlinien erlaubt, wie Schmerzmittel, Thromboseprophylaxe, Ernährungsunterstützung und Atemphysiotherapie, entschieden durch den behandelnden Arzt.

Entlassung

Der behandelnde Arzt entscheidet, wann der Patient zur Entlassung bereit ist. Die TTD muss entfernt sein, und der Patient muss orale Antibiotika einnehmen. Die folgenden Kriterien, inspiriert von der dänischen Richtlinie für Lungenentzündung, werden zur Orientierung des Entlassungszeitpunkts verwendet:

• Temperatur < 37,8 Grad
• Herzfrequenz < 100 bpm
• Systolischer Blutdruck >90 mmHg
• Atemfrequenz < 24/Minute
• Gewöhnlicher mentaler Zustand

Ergebnisse Primäres Ergebnis ist die Dauer des Krankenhausaufenthalts von der Aufnahme bis zur Entlassung, gemessen in Tagen.

Schäden Die Sicherheit wird von Fall zu Fall anhand der Rate unerwünschter Ereignisse, unerwünschter Gerätereaktionen und Komplikationen in Form von Pleuraempyem, Pneumothorax, bronchopleuraler Fistel und Hämothorax während des Aufenthalts und der klinischen Nachsorge bewertet.

Stichprobengröße Die Power-Berechnung basiert auf klinischer Erfahrung, nationalen Daten und internationalen Studien. Eine Studie berichtete über eine durchschnittliche Aufenthaltsdauer von 18 Tagen (SD 6,5) bei Patienten, die mit Antibiotika behandelt wurden. Wir erwarten eine 25%ige Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer bei Patienten, die mit TTD behandelt werden. Da die Verteilung der Krankenhausaufenthaltsdauer voraussichtlich schief ist, wird vor der Berechnung der Stichprobengröße eine logarithmische Transformation durchgeführt.

Unter der Annahme einer Power von 80%, einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 und einer erwarteten Dropout-Rate von 10% werden 42 Patienten in jedem Arm eingeschlossen, was einer Gesamtstichprobengröße von 84 Teilnehmern entspricht.

Randomisierung und Verblindung Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert zu entweder

1. Intervention: TTD in Kombination mit Standard-Antibiotikabehandlung.
2. Vergleich: Standard-Antibiotikabehandlung allein. Die Randomisierung wird durch REDCap (Research Electronic Data Capture) in Blöcken von 4, stratifiziert für jede Region, durchgeführt, um eine gleichmäßige Verteilung von Patienten und Interventionen zu gewährleisten.

Patienten und behandelndes Gesundheitspersonal werden nicht verblindet. Statistiker, die die statistische Analyse durchführen, werden bezüglich der Behandlungszuweisung verblindet.

Datenerhebung und Nachsorge Während des Krankenhausaufenthalts werden Patienten gemäß lokaler Praxis überwacht. Alle Daten zu Bluttests, radiologischen Verfahren, medikamentöser Behandlung, mikrobiologischen Proben und dem Management der TTD werden systematisch in der Studie erfasst. Ein standardisiertes Template wird während der Visiten verwendet, um Konsistenz in der Datenerhebung sowohl über aufeinanderfolgende Tage als auch zwischen teilnehmenden Krankenhäusern zu gewährleisten. Bei Einschluss liefert eine Überprüfung der Patientenakte jedes Patienten Informationen zu Komorbiditäten, vorheriger Lungenfunktion, früheren radiologischen Verfahren und relevanter Krankengeschichte. Zusätzlich füllen Patienten einen Fragebogen aus, der den COPD-Assessment-Test (CAT) und das EuroQol-5-Dimensionen, 5-Stufen-Instrument (EQ-5D-5L) zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (ergänzend) enthält.

Nach der Krankenhausentlassung werden alle Patienten in den ambulanten Kliniken der Abteilungen für Atemwegserkrankungen der regionalen Universitätskliniken nachbetreut. Nachsorgeuntersuchungen werden nach 1, 4 und 12 Wochen durchgeführt, mit Schwerpunkt auf klinischem Status, biochemischen Parametern und radiologischer Auflösung. Ein Jahr nach der Entlassung werden die Patientenakten überprüft, um Morbidität und Mortalität zu bewerten.

Alle klinischen Daten werden in einer prospektiven REDCap-Datenbank registriert, die an der Universität Aarhus gehostet wird, wobei jede regionale Universitätsklinik einen verantwortlichen Prüfer für Dateneingabe und Überwachung benennt. Die REDCap-Datenbank ist ein sicheres Datenmanagementsystem, vollständig kompatibel mit allen regulatorischen Richtlinien. Physische Daten werden in der Abteilung für Atemwegserkrankungen und Allergien am Universitätsklinikum Aarhus gespeichert.

Statistische Methoden Ergebnisse werden gemäß CONSORT-Richtlinien berichtet. Daten werden aus der REDCap-Datenbank extrahiert und die Datenanalyse wird mit der statistischen Software R (4.5.2) durchgeführt.

Daten werden in jeder Gruppe als Median mit Interquartilsbereichen (IQR) berichtet. Für den primären Endpunkt, die Dauer des Krankenhausaufenthalts, definiert als die Anzahl der Tage von der Aufnahme bis zur Entlassung, werden Patienten, die vor der Entlassung sterben, von der primären Analyse ausgeschlossen. Eine vordefinierte Sensitivitätsanalyse wird durchgeführt, um zu testen, ob der Tod vor der Entlassung den primären Endpunkt beeinflusst.

Der Vergleich zwischen den Gruppen wird mit einem t-Test auf logarithmisch transformierter Aufenthaltsdauer durchgeführt, um die schiefe Verteilung zu berücksichtigen. Die Ergebnisse werden als Medianverhältnisse mit 95%-Konfidenzintervallen dargestellt.

Sensitivitätsanalysen umfassen Zeit-bis-Entlassungs-Modelle (Cox proportional hazards), um die Auswirkungen von Todesfällen und zensierten Beobachtungen (Patienten, die am Studienende hospitalisiert sind oder verloren gehen) zu bewerten. Analysen werden für Alter, Geschlecht und pulmonale Komorbiditäten adjustiert.

Sekundäre Ergebnisse werden als Median mit IQR für kontinuierliche Variablen und n(%) für binäre Ergebnisse berichtet. Kontinuierliche sekundäre Ergebnisse werden mit t-Test oder Wilcoxon-Rangsummentest je nach Datenverteilung verglichen. Binäre Ergebnisse werden mit Chi-Quadrat-Test für unadjustierte Analysen verglichen. Wenn Anpassung erforderlich ist, wird logistische Regression angewendet, und Ergebnisse werden als Odds Ratio mit 95%-Konfidenzintervallen berichtet. Wiederholte Messungen (z.B. patientenberichtete Ergebnisse) werden mit linearem gemischtem Modell analysiert, mit Behandlungsgruppen und Zeit als feste Effekte und Patienten als zufälliger Effekt.

Die Wirkung der Intervention wird primär nach Intention-to-treat-Prinzipien analysiert. Zusätzlich wird eine Per-Protocol-Analyse durchgeführt.

Ethik, Genehmigungen und Überwachung Diese Studie ist vom Dänischen Forschungsethikkomitee (1-10-72-146-25) und der Region Mitteljütland (1-16-02-539-25) genehmigt. Informationen über die Probanden sind durch die EU-Datenschutzgrundverordnung (DSGVO), das dänische Gesetz zur Verarbeitung personenbezogener Daten und das dänische Gesundheitsgesetz geschützt. Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki II durchgeführt.

Da TTD eine anerkannte Behandlung für ausgewählte Fälle von LA ist, wird die Studie nicht als Test medizinischer Geräte kategorisiert, und eine Überwachung durch die Good Clinical Practice Unit (GCP) ist gesetzlich nicht erforderlich. Dennoch wird die Studie nach GCP-Grundsätzen durchgeführt.

Patienten geben vor der Einschreibung gemäß dänischer Gesetzgebung eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.