Transthoracale Drainage van Longabcessen. Een Nationale Gerandomiseerde Studie. (TOLA)

Studieopzet, setting en tijdsbestek De studie is een multicenter, nationaal, gerandomiseerd gecontroleerd, open-label onderzoek met betrokkenheid van longafdelingen in universitaire ziekenhuizen in alle regio's van Denemarken. Patiënteninclusie wordt verwacht te beginnen begin 2026 en zal gedurende een periode van 2 jaar doorgaan, eindigend begin 2028.

Insluitingscriteria Patiënten komen in aanmerking voor inclusie in de studie als zij ouder zijn dan 18 jaar en opgenomen zijn in het ziekenhuis met een longabces (LA) van 4 cm of groter dat vocht bevat en in contact staat met het buitenste 1/3 deel van de long.

Patiënten kunnen in elk ziekenhuis in Denemarken worden gescreend op geschiktheid. Als de patiënt in aanmerking komt voor inclusie en deelname aan de studie accepteert, wordt de patiënt overgebracht naar de longafdeling van het regionale universitaire ziekenhuis waar randomisatie en inclusie zullen worden uitgevoerd.

Interventie - drainage Transthoracale drainage (TTD) zal zo snel mogelijk worden gestart in de interventiegroep en binnen 72 uur na inclusie en randomisatie. Plaatsing van een drainagebuis zal worden geleid door echografie of computertomografie, bepaald door de behandelaar per geval. Staken van antistollingsbehandeling en lokale anesthetica zal worden toegepast volgens lokale richtlijnen. Keuze van buistype (seldinger, éénstaps) zal worden bepaald door de behandelaar. In gevallen waar meerdere LA's aanwezig zijn, zal een buis worden geplaatst in de grootste LA die toegankelijk is voor drainage. Als de buis per ongeluk wordt verwijderd, zal de indicatie voor herplaatsing worden bepaald door de behandelend arts.

De buis zal dagelijks worden beoordeeld en driemaal daags worden doorgespoeld met zoutoplossing om de doorgankelijkheid te waarborgen. Dagelijkse monitoring en documentatie van borstbuisinvoer en -uitvoer zal worden uitgevoerd, aangevuld met een korte beoordeling van symptomen gerelateerd aan drainage.

De duur van de drainage zal per geval worden bepaald door de behandelend arts. De volgende criteria worden gebruikt om de behandelend arts te ondersteunen bij het bepalen wanneer de drain te verwijderen:

• Klinische verbetering van de patiënt (geen koorts en verbeterde algemene conditie).
• Paraklinisch bevredigende respons (daling van leukocyten en C-reactief proteïne (CRP)).
• Beeldvorming met verbetering
• Drain met helder vocht bij spoelen. Drainage moet doorgaan totdat bovenstaande criteria zijn bereikt. Als de behandelend arts complicaties of aandoeningen vaststelt die de gezondheid van de patiënt verslechteren, kan hij ervoor kiezen de drain te verwijderen.

De interventiegroep zal ook dezelfde antibioticabehandeling ontvangen als de controlegroep.

Vergelijker - antibiotica Patiënten zullen worden behandeld met 4g/0,5g Piperacilline/tazobactam intraveneus (IV) viermaal daags. De duur van de IV-behandeling wordt bepaald door de behandelend arts. In gevallen van ziektegerelateerde progressie, allergie voor specifieke antibiotica of microbiologische bevindingen, kan de behandelend arts de keuze van antibiotica aanpassen.

Na de initiële behandeling met IV-antibiotica zullen alle patiënten worden overgeschakeld op orale antibiotica met 500mg amoxicilline/125mg clavulaanzuur. Orale behandeling kan worden gestart wanneer aan alle volgende criteria wordt voldaan:

• Klinische verbetering (geen koorts en verbeterde algemene conditie)
• Paraklinisch bevredigende respons (daling van leukocyten en CRP)
• Beeldvorming met verbetering
• Drain/pigtail is verwijderd De duur van de orale antibioticafase zal worden bepaald door de behandelend arts, afhankelijk van klinische verbetering, paraklinische respons en radiologische beoordeling. De behandelend arts kan de keuze van orale antibiotica aanpassen in geval van specifieke bacteriologische bevindingen, geneesmiddelallergieën of mogelijke geneesmiddelinteracties.

Standaard gelijktijdige zorg is toegestaan voor alle patiënten volgens nationale richtlijnen, zoals pijnstillende medicatie, tromboseprofylaxe, voedingsondersteuning en respiratoire fysiotherapie bepaald door de behandelend arts.

Ontslag

Behandelend arts bepaalt wanneer de patiënt klaar is voor ontslag. De TTD moet zijn verwijderd en de patiënt moet orale antibiotica gebruiken. De volgende criteria zullen worden gebruikt om het tijdstip van ontslag te begeleiden, geïnspireerd door de Deense richtlijn voor longontsteking:

• Temperatuur < 37,8 graden
• Hartslag < 100 bpm
• Systolische bloeddruk >90 mmHg
• Ademhalingsfrequentie < 24/minuut
• Gewone mentale toestand

Uitkomsten Primaire uitkomst is de lengte van het ziekenhuisverblijf van opname tot ontslag gemeten in dagen.

Schades Veiligheid zal geval per geval worden geëvalueerd op basis van de frequentie van bijwerkingen, apparaatgerelateerde bijwerkingen en complicaties in de vorm van pleuraal empyeem, pneumothorax, bronchopleurale fistel en hemothorax tijdens opname en klinische follow-up.

Steekproefomvang De powerberekening is gebaseerd op klinische ervaring, nationale gegevens en internationale studies. Een studie rapporteerde een gemiddelde verblijfsduur van 18 dagen (SD 6,5) bij patiënten behandeld met antibiotica. We verwachten een reductie van 25% in de lengte van het ziekenhuisverblijf bij patiënten behandeld met TTD. Aangezien de verdeling van de lengte van het ziekenhuisverblijf scheef wordt verwacht, wordt een logaritmische transformatie uitgevoerd vóór de berekening van de steekproefomvang.

Uitgaande van een power van 80%, een tweezijdig significantieniveau van 0,05 en een verwacht uitvalpercentage van 10%, zullen 42 patiënten worden opgenomen in elke arm, wat resulteert in een totale steekproefomvang van 84 deelnemers.

Randomisatie en blindering Patiënten zullen 1:1 worden gerandomiseerd naar ofwel

1. Interventie: TTD in combinatie met standaard antibioticabehandeling.
2. Vergelijker: Standaard antibioticabehandeling alleen. Randomisatie zal worden uitgevoerd door REDCap (Research Electronic Data Capture) in blokken van 4 gestratificeerd per regio om gelijke verdeling van patiënten en interventies te waarborgen.

Patiënten en behandelend zorgpersoneel zullen niet geblindeerd zijn. Statistici die de statistische analyse zullen uitvoeren, zullen geblindeerd zijn voor behandelingstoewijzing.

Dataverzameling en follow-up Tijdens hospitalisatie zullen patiënten worden gemonitord volgens lokale praktijk. Alle gegevens gerelateerd aan bloedonderzoeken, radiologische procedures, medische behandeling, microbiologische monsters en het beheer van de TTD zullen systematisch worden geregistreerd in de studie. Een gestandaardiseerd sjabloon zal worden gebruikt tijdens medische ronden om consistentie in dataverzameling te waarborgen, zowel over opeenvolgende dagen als tussen deelnemende ziekenhuizen. Bij inclusie zal een audit van het medisch dossier van elke patiënt informatie verschaffen over comorbiditeiten, eerdere longfunctie, eerdere radiologische procedures en relevante medische geschiedenis. Daarnaast zullen patiënten een vragenlijst invullen inclusief de COPD assessment test (CAT) en het EuroQol -5 dimensies, 5 niveau instrument (EQ-5D-5L) om gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te evalueren (aanvullend).

Na ziekenhuisontslag zullen alle patiënten worden opgevolgd in poliklinieken van de longafdelingen van de regionale universitaire ziekenhuizen. Follow-upbeoordelingen zullen worden uitgevoerd op 1, 4 en 12 weken, voornamelijk gericht op klinische status, biochemische parameters en radiologische resolutie. Een jaar na ontslag zullen de medische dossiers van patiënten worden beoordeeld om morbiditeit en mortaliteit te evalueren.

Alle klinische gegevens zullen worden geregistreerd in een prospectieve REDCap-database, gehost aan de Aarhus University, waarbij elk regionaal universitair ziekenhuis een verantwoordelijke onderzoeker aanstelt voor gegevensinvoer en toezicht. De REDCap-database is een veilig gegevensbeheersysteem, volledig compatibel met alle regelgevende richtlijnen. Eventuele fysieke gegevens zullen worden opgeslagen bij de afdeling longziekten en allergie van het Aarhus Universitair Ziekenhuis

Statistische methoden Resultaten zullen worden gerapporteerd in overeenstemming met CONSORT-richtlijnen. Gegevens worden geëxtraheerd uit de REDCap-database en data-analyse wordt uitgevoerd met behulp van de statistische software R (4.5.2).

Gegevens zullen in elke groep worden gerapporteerd als mediaan met interkwartielbereiken (IQR). Voor het primaire eindpunt, lengte van ziekenhuisverblijf, gedefinieerd als het aantal dagen van opname tot ontslag, zullen patiënten die overlijden vóór ontslag worden uitgesloten van de primaire analyse. Een vooraf gedefinieerde sensitiviteitsanalyse zal worden uitgevoerd om te testen of overlijden vóór ontslag het primaire eindpunt beïnvloedt.

Vergelijking tussen groepen zal worden uitgevoerd met behulp van een t-test op log-getransformeerde lengte van ziekenhuisverblijf om rekening te houden met scheve verdeling. De resultaten zullen worden gepresenteerd als mediaanratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Sensitiviteitsanalyse zal tijd-tot-ontslagmodellen (Cox proportionele hazard) omvatten om de impact van overlijdens en gecensureerde observaties (patiënt gehospitaliseerd aan het einde van de studie of verloren voor follow-up) te beoordelen. Analyse zal worden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en pulmonale comorbiditeiten.

Secundaire uitkomsten zullen worden gerapporteerd als mediaan met IQR voor continue variabelen en n(%) voor binaire uitkomsten. Continue secundaire uitkomsten zullen worden vergeleken met behulp van t-test of Wilcoxon rangsumtest afhankelijk van de verdeling van de gegevens. Binaire uitkomsten zullen worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraattoets voor ongecorrigeerde analyses. Als correctie vereist is, zal logistische regressie worden toegepast en zullen resultaten worden gerapporteerd als oddsratio met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Herhaalde metingen (bijv. door patiënt gerapporteerde uitkomsten) zullen worden geanalyseerd met behulp van lineair gemengd model met behandelgroepen en tijd als vaste effecten en patiënten als een random effect.

Effect van de interventie zal primair worden geanalyseerd volgens intention-to-treat principes. Daarnaast zal een per protocol analyse worden uitgevoerd.

Ethiek, goedkeuringen en monitoring Deze studie is goedgekeurd door de Deense Onderzoeksethiekcommissie (1-10-72-146-25) en Centraal Regio Denemarken (1-16-02-539-25). Informatie over de proefpersonen is beschermd onder de EU's Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG), de Deense Wet verwerking persoonsgegevens en de Deense Gezondheidswet. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki II.

Aangezien TTD een erkende behandeling is voor geselecteerde gevallen van LA, wordt de studie niet gecategoriseerd als test van medische apparatuur en is monitoring door de Good Clinical Practice Unit (GCP) niet wettelijk vereist. Echter, de studie zal worden uitgevoerd volgens GCP-principes.

Patiënten zullen schriftelijk geïnformeerde toestemming verlenen volgens Deense wetgeving vóór inclusie.