Трансторакальный дренаж абсцессов легких. Национальное рандомизированное исследование. (TOLA)

Дизайн исследования, условия и временные рамки Исследование представляет собой многоцентровое, национальное, рандомизированное контролируемое открытое испытание с участием отделений пульмонологии университетских больниц во всех регионах Дании. Набор пациентов планируется начать в начале 2026 года и продолжить в течение 2-летнего периода, завершившись в начале 2028 года.

Критерии включения Пациенты имеют право на включение в исследование, если они старше 18 лет и госпитализированы в больницу с абсцессом легкого (АЛ) размером 4 см или более, содержащим жидкость и контактирующим с наружной 1/3 легкого.

Скрининг на соответствие критериям может проводиться в любой больнице Дании. Если пациент соответствует критериям включения и соглашается на участие в исследовании, он будет переведен в отделение пульмонологии региональной университетской больницы, где будет проведены рандомизация и включение.

Вмешательство - дренирование Трансторакальное дренирование (ТТД) будет начато как можно скорее в группе вмешательства и в течение 72 часов после включения и рандомизации. Установка дренажной трубки будет проводиться под контролем ультразвука или компьютерной томографии, решение принимается оператором в каждом конкретном случае. Прекращение антикоагулянтной терапии и применение местных анестетиков будет осуществляться в соответствии с местными рекомендациями. Выбор типа трубки (сельдингерская, одноэтапная) будет определяться оператором. При наличии множественных АЛ трубка будет установлена в наибольший АЛ, доступный для дренирования. Если трубка случайно удалена, решение о повторной установке будет приниматься лечащим врачом.

Трубка будет оцениваться ежедневно и промываться три раза в день физиологическим раствором для обеспечения проходимости. Ежедневно будет проводиться мониторинг и документирование притока и оттока по грудной трубке, дополненное краткой оценкой симптомов, связанных с дренированием.

Продолжительность дренирования будет определяться лечащим врачом в каждом конкретном случае. Для помощи лечащему врачу в определении времени удаления дренажа используются следующие критерии:

• Клиническое улучшение состояния пациента (отсутствие лихорадки и улучшение общего состояния).
• Параклинический удовлетворительный ответ (снижение лейкоцитов и С-реактивного белка (СРБ)).
• Улучшение по данным визуализации
• Дренаж с прозрачной жидкостью при промывании. Дренирование должно продолжаться до достижения вышеуказанных критериев. Если лечащий врач обнаруживает осложнения или состояния, ухудшающие здоровье пациента, он может принять решение об удалении дренажа.

Группа вмешательства также будет получать такую же антибактериальную терапию, как и контрольная группа.

Сравнение - антибиотики Пациенты будут получать 4 г/0,5 г пиперациллина/тазобактама внутривенно (в/в) четыре раза в день. Длительность в/в терапии определяется лечащим врачом. В случае прогрессирования заболевания, аллергии на конкретный антибиотик или микробиологических находок лечащий врач может скорректировать выбор антибиотиков.

После начального лечения в/в антибиотиками все пациенты будут переведены на пероральные антибиотики: 500 мг амоксициллина/125 мг клавулановой кислоты. Пероральное лечение может быть начато при выполнении всех следующих критериев:

• Клиническое улучшение (отсутствие лихорадки и улучшение общего состояния)
• Параклинический удовлетворительный ответ (снижение лейкоцитов и СРБ)
• Улучшение по данным визуализации
• Дренаж/хвостик удален Длительность фазы пероральных антибиотиков будет определяться лечащим врачом в зависимости от клинического улучшения, параклинического ответа и рентгенологической оценки. Лечащий врач может скорректировать выбор пероральных антибиотиков в случае специфических бактериологических находок, лекарственной аллергии или потенциальных лекарственных взаимодействий.

Стандартное сопутствующее лечение разрешено для всех пациентов в соответствии с национальными рекомендациями, такое как обезболивающие препараты, тромбопрофилактика, нутритивная поддержка и респираторная физиотерапия, определяемые лечащим врачом.

Выписка

Лечащий врач определяет, когда пациент готов к выписке. ТТД должен быть удален, и пациент должен получать пероральные антибиотики. Для определения времени выписки используются следующие критерии, основанные на датских рекомендациях по пневмонии:

• Температура < 37,8 градусов
• Частота сердечных сокращений < 100 уд/мин
• Систолическое артериальное давление >90 мм рт.ст.
• Частота дыхания < 24/минуту
• Привычное психическое состояние

Исходы Первичным исходом является продолжительность пребывания в стационаре от поступления до выписки, измеряемая в днях.

Вред Безопасность будет оцениваться в каждом конкретном случае по частоте нежелательных явлений, нежелательных реакций на устройство и осложнений в виде плевральной эмпиемы, пневмоторакса, бронхоплеврального свища и гемоторакса во время госпитализации и клинического наблюдения.

Размер выборки Расчет мощности основан на клиническом опыте, национальных данных и международных исследованиях. В одном исследовании сообщалось о средней продолжительности пребывания 18 дней (СО 6,5) у пациентов, получавших антибиотики. Мы ожидаем 25% снижение продолжительности пребывания в стационаре среди пациентов, получавших ТТД. Поскольку распределение продолжительности пребывания в стационаре ожидается асимметричным, перед расчетом размера выборки выполняется логарифмическое преобразование.

При мощности 80%, двустороннем уровне значимости 0,05 и ожидаемом уровне выбывания 10% в каждую группу будет включено 42 пациента, что дает общий размер выборки 84 участника.

Рандомизация и ослепление Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 либо в

1. Вмешательство: ТТД в комбинации со стандартной антибактериальной терапией.
2. Сравнение: Стандартная антибактериальная терапия alone. Рандомизация будет проводиться с помощью REDCap (Research Electronic Data Capture) блоками по 4, стратифицированными по каждому региону для обеспечения равномерного распределения пациентов и вмешательств.

Пациенты и лечащий медицинский персонал не будут ослеплены. Статистики, которые будут проводить статистический анализ, будут ослеплены в отношении распределения по группам лечения.

Сбор данных и наблюдение Во время госпитализации пациенты будут находиться под наблюдением в соответствии с местной практикой. Все данные, связанные с анализами крови, рентгенологическими процедурами, медикаментозным лечением, микробиологическими образцами и ведением ТТД, будут систематически регистрироваться в исследовании. Стандартизированный шаблон будет использоваться во время врачебных обходов для обеспечения согласованности сбора данных как в последовательные дни, так и между участвующими больницами. При включении аудит медицинской карты каждого пациента предоставит информацию о сопутствующих заболеваниях, предыдущей функции легких, предыдущих рентгенологических процедурах и соответствующем анамнезе. Кроме того, пациенты заполнят анкету, включающую тест оценки ХОБЛ (CAT) и инструмент EuroQol -5 измерений, 5 уровней (EQ-5D-5L) для оценки качества жизни, связанного со здоровьем (дополнительно).

После выписки из стационара все пациенты будут наблюдаться в амбулаторных клиниках отделений пульмонологии региональных университетских больниц. Контрольные оценки будут проводиться через 1, 4 и 12 недель, сфокусированные в основном на клиническом статусе, биохимических параметрах и рентгенологическом разрешении. Через год после выписки медицинские карты пациентов будут проверены для оценки заболеваемости и смертности.

Все клинические данные будут регистрироваться в проспективной базе данных REDCap, размещенной в Орхусском университете, с назначением ответственного исследователя для ввода данных и контроля в каждой региональной университетской больнице. База данных REDCap является безопасной системой управления данными, полностью соответствующей всем регуляторным рекомендациям. Любые физические данные будут храниться в отделении респираторных заболеваний и аллергии Университетской больницы Орхуса

Статистические методы Результаты будут представлены в соответствии с рекомендациями CONSORT. Данные извлекаются из базы данных REDCap, и анализ данных выполняется с использованием статистического программного обеспечения R (4.5.2).

Данные будут представлены в каждой группе как медиана с межквартильными размахами (IQR). Для первичной конечной точки, продолжительности пребывания в стационаре, определяемой как количество дней от поступления до выписки, пациенты, умершие до выписки, будут исключены из первичного анализа. Будет выполнен предопределенный анализ чувствительности для проверки влияния смерти до выписки на первичную конечную точку.

Сравнение между группами будет выполнено с использованием t-критерия для логарифмически преобразованной продолжительности пребывания в стационаре для учета асимметричного распределения. Результаты будут представлены как отношения медиан с 95% доверительными интервалами.

Анализ чувствительности будет включать модели времени до выписки (регрессия Кокса) для оценки влияния смертей и цензурированных наблюдений (пациенты, госпитализированные в конце исследования или потерянные для наблюдения). Анализ будет скорректирован по возрасту, полу и легочным сопутствующим заболеваниям.

Вторичные исходы будут представлены как медиана с IQR для непрерывных переменных и n(%) для бинарных исходов. Непрерывные вторичные исходы будут сравниваться с использованием t-критерия или критерия суммы рангов Вилкоксона в зависимости от распределения данных. Бинарные исходы будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат для нескорректированных анализов. Если требуется коррекция, будет применена логистическая регрессия, и результаты будут представлены как отношения шансов с 95% доверительными интервалами. Повторные измерения (например, исходы, сообщаемые пациентами) будут анализироваться с использованием линейной смешанной модели с группами лечения и временем как фиксированными эффектами и пациентами как случайным эффектом.

Эффект вмешательства будет анализироваться в первую очередь в соответствии с принципами анализа по намерению лечить. Кроме того, будет проведен анализ по протоколу.

Этика, одобрения и мониторинг Это исследование одобрено Датским комитетом по исследовательской этике (1-10-72-146-25) и Центральным регионом Дании (1-16-02-539-25). Информация об участниках защищена в соответствии с Общим регламентом защиты данных ЕС (GDPR), Датским законом о обработке персональных данных и Датским законом о здравоохранении. Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией II.

Поскольку ТТД является признанным методом лечения отдельных случаев АЛ, исследование не классифицируется как испытание медицинского оборудования, и мониторинг со стороны Отдела надлежащей клинической практики (GCP) не требуется по закону. Тем не менее, исследование будет проводиться в соответствии с принципами GCP.

Пациенты предоставят письменное информированное согласие в соответствии с датским законодательством до включения в исследование.