Transthoracalis Tüdőtályogok Drainázsa. Nemzeti Randomizált Vizsgálat. (TOLA)

A vizsgálat tervezete, beállítása és időkerete A tanulmány egy multicentrikus, országos, randomizált kontrollált, nyílt címkés vizsgálat, amely Dánia minden régiójában található egyetemi kórházak pulmonológiai osztályain zajlik. A betegfelvétel várhatóan 2026 elején kezdődik és 2 éves időtartamig tart, 2028 elején ér véget.

Jogosultsági kritériumok A betegek beválasztásra jogosultak a tanulmányba, ha 18 évnél idősebbek és kórházba kerültek legalább 4 cm-es, folyadékkal telt, a tüdő külső harmadával érintkező tüdőtályoggal (LA).

A betegek jogosultsági szűrésére Dánia bármely kórházában sor kerülhet. Ha a beteg beválasztásra jogosult és elfogadja a részvételt a tanulmányban, a beteget áthelyezik a regionális egyetemi kórház pulmonológiai osztályára, ahol a randomizálás és a beválasztás történik.

Intervenció - drénázs A mellkasi drénázst (TTD) a lehető leghamarabb kezdik az intervenciós csoportban, és a beválasztástól és randomizálástól számított 72 órán belül. A dréncső behelyezését ultrahang vagy számítógépes tomográfia vezérli, az operátor esetenként dönt. Az antikoaguláns kezelés felfüggesztését és a helyi érzéstelenítőket a helyi irányelvek szerint alkalmazzák. A cső típusának (seldinger, egylépéses) megválasztását az operátor dönti el. Amennyiben több LA van jelen, a legnagyobb, drénázsra alkalmas LA-ba helyeznek csövet. Ha a csövet véletlenül eltávolítják, az újbóli behelyezés indikációját a kezelőorvos dönti el.

A csövet naponta értékelik és napi háromszor fiziológiás sóoldattal öblítik, hogy biztosítsák az átjárhatóságot. Naponta monitorozzák és dokumentálják a mellkasi cső be- és kilépését, kiegészítve a drénázshoz kapcsolódó tünetek rövid értékelésével.

A drénázs időtartamát a kezelőorvos dönti el esetenként. A következő kritériumokat használják a kezelőorvos segítésére a drén eltávolításának időpontjának meghatározásában:

• A beteg klinikai javulása (lázmentesség és általános állapot javulása).
• Paraklinikai kielégítő válasz (leukociták és C-reaktív protein (CRP) csökkenése).
• Képalkotó vizsgálaton javulás
• Drén tiszta folyadékkal öblítéskor. A drénázst addig kell folytatni, amíg a fenti kritériumok teljesülnek. Ha a kezelőorvos szövődményeket vagy olyan állapotokat észlel, amelyek rontják a beteg egészségi állapotát, eltávolíthatja a drént.

Az intervenciós csoport ugyanazt az antibiotikum kezelést is kapja, mint a kontrollcsoport.

Összehasonlító - antibiotikumok A betegeket 4g/0,5g Piperacillin/tazobactam intravenásan (IV) naponta négyszer kezelik. Az IV kezelés hosszát a kezelőorvos dönti el. Betegségprogresszió, specifikus antibiotikumra való allergia vagy mikrobiológiai leletek esetén a kezelőorvos módosíthatja az antibiotikum választását.

A kezdeti IV antibiotikum kezelés után minden beteget átállítanak szájon át szedhető antibiotikumra 500mg amoxicillin/125mg klavulánsavval. A szájon át szedhető kezelés akkor kezdhető meg, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

• Klinikai javulás (lázmentesség és általános állapot javulása)
• Paraklinikai kielégítő válasz (leukociták és CRP csökkenése)
• Képalkotó vizsgálaton javulás
• A drén/pigtail eltávolítva A szájon át szedhető antibiotikum fázis hosszát a kezelőorvos dönti el, a klinikai javulástól, a paraklinikai választól és a radiológiai értékeléstől függően. A kezelőorvos módosíthatja a szájon át szedhető antibiotikum választását specifikus bakteriológiai leletek, gyógyszerallergiák vagy lehetséges gyógyszer-gyógyszer interakciók esetén.

Minden beteg számára megengedett a standard együtt járó ellátás a nemzeti irányelvek szerint, mint például fájdalomcsillapító gyógyszerek, thrombosis profilaxis, táplálási támogatás és légzési fizioterápia, amelyeket a kezelőorvos dönt el.

Elbocsátás

A kezelőorvos dönti el, mikor kész a beteg az elbocsátásra. A TTD-t el kell távolítani, és a betegnek szájon át szedhető antibiotikumon kell lennie. Az elbocsátás időpontjának meghatározásához a következő kritériumokat használják, a dán tüdőgyulladás irányelv ihlette:

• Hőmérséklet < 37,8 fok
• Szívfrekvencia < 100 ütés/perc
• Szisztolés vérnyomás >90 mmHg
• Légzési frekvencia < 24/perc
• Szokásos mentális állapot

Eredmények Az elsődleges eredmény a kórházi tartózkodás hossza a felvételtől az elbocsátásig napokban mérve.

Károk A biztonságot esetenként értékelik mellékhatások, eszköz mellékreakciók és szövődmények (pl. pleurális empyema, pneumothorax, bronchopleuralis fistula és hemothorax) aránya alapján a felvétel és a klinikai követés alatt.

Mintanagyság A teljesítmény számítás klinikai tapasztalaton, nemzeti adatokon és nemzetközi tanulmányokon alapul. Egy tanulmány 18 napos (SD 6,5) átlagos kórházi tartózkodást jelentett antibiotikumokkal kezelt betegeknél. 25%-os csökkenést várunk a kórházi tartózkodás hosszában a TTD-vel kezelt betegeknél. Mivel a kórházi tartózkodás hosszának eloszlása várhatóan ferde, logaritmikus transzformációt hajtanak végre a mintanagyság számítása előtt.

80%-os teljesítményt, kétoldali 0,05-ös szignifikanciaszintet és 10%-os várható kiesési rátát feltételezve, mindkét ágba 42 beteget vesznek fel, így a teljes mintanagyság 84 résztvevő.

Randomizálás és vakítás A betegeket 1:1 arányban randomizálják vagy

1. Intervenció: TTD standard antibiotikum kezeléssel kombinálva.
2. Összehasonlító: Csak standard antibiotikum kezelés. A randomizálást a REDCap (Research Electronic Data Capture) végzi 4-es blokkokban, regionként rétegezve, hogy biztosítsa a betegek és intervenciók egyenletes eloszlását.

A betegek és a kezelő egészségügyi személyzet nem lesz vak. A statisztikai elemzést végző statisztikusok vakok lesznek a kezelés allokációjára.

Adatgyűjtés és követés A kórházi kezelés alatt a betegeket a helyi gyakorlat szerint monitorozzák. A vértesztekhez, radiológiai eljárásokhoz, gyógyszeres kezeléshez, mikrobiológiai mintákhoz és a TTD kezeléséhez kapcsolódó összes adatot szisztematikusan rögzítik a tanulmányban. Egy standardizált sablont alkalmaznak az orvosi körök során, hogy biztosítsák az adatgyűjtés konzisztenciáját mind az egymást követő napok, mind a részt vevő kórházak között. A beválasztáskor minden beteg orvosi nyilvántartásának auditja információt szolgáltat társbetegségekről, korábbi tüdőfunkcióról, korábbi radiológiai eljárásokról és releváns orvosi előzményekről. Ezen kívül a betegek kitöltenek egy kérdőívet, amely tartalmazza a COPD értékelő tesztet (CAT) és az EuroQol -5 dimenzió, 5 szintű eszközt (EQ-5D-5L) az egészséggel kapcsolatos életminőség értékelésére (kiegészítő).

A kórházi elbocsátást követően minden beteget követnek a regionális egyetemi kórházak pulmonológiai osztályainak ambulanciáin. A követő értékeléseket 1, 4 és 12 hétenként végzik, elsősorban a klinikai állapotra, biokémiai paraméterekre és radiológiai feloldódásra összpontosítva. Egy évvel az elbocsátás után felülvizsgálják a betegek orvosi nyilvántartásait a morbiditás és mortalitás értékelésére.

Minden klinikai adatot egy prospektív REDCap adatbázisba regisztrálnak, amely az Aarhusi Egyetemen található, és minden regionális egyetemi kórház kijelöl egy felelős vizsgálót az adatbevitelre és felügyeletre. A REDCap adatbázis egy biztonságos adatkezelő rendszer, teljesen kompatibilis minden szabályozási irányvonallal. Bármely fizikai adatot az Aarhusi Egyetemi Kórház légzőszervi betegségek és allergia osztályán tárolják.

Statisztikai módszerek Az eredményeket a CONSORT irányelvek szerint jelentik. Az adatokat a REDCap adatbázisból nyerik ki, és az adatelemzést az R (4.5.2) statisztikai szoftverrel végzik.

Az adatokat minden csoportban mediánként interkvartilis tartományokkal (IQR) jelentik. Az elsődleges végpont, a kórházi tartózkodás hossza, amely a felvételtől az elbocsátásig eltelt napok számaként definiálható, esetén az elbocsátás előtt elhunyt betegeket kizárják az elsődleges elemzésből. Egy előre meghatározott érzékenységi elemzést végeznek annak tesztelésére, hogy az elbocsátás előtti halál befolyásolja-e az elsődleges végpontot.

A csoportok közötti összehasonlítást t-teszttel végzik a log-transzformált kórházi tartózkodás hosszán, hogy figyelembe vegyék a ferde eloszlást. Az eredményeket medián arányokként 95%-os konfidenciaintervallumokkal mutatják be.

Az érzékenységi elemzés tartalmazza az elbocsátásig eltelt idő modelleket (Cox arányos hazard) a halálozások és cenzorált megfigyelések (tanulmány végén kórházban lévő vagy követésből kiesett betegek) hatásának értékelésére. Az elemzés kor, nem és tüdőbetegségekre korrigál.

A másodlagos eredményeket folytonos változók esetén mediánként IQR-rel, bináris eredmények esetén n(%) formában jelentik. A folytonos másodlagos eredményeket t-teszttel vagy Wilcoxon rangösszeg teszt-tel hasonlítják össze az adatok eloszlásától függően. A bináris eredményeket korrigálatlan elemzéseknél Khi-négyzet teszt-tel hasonlítják össze. Ha korrekció szükséges, logisztikus regressziót alkalmaznak, és az eredményeket odds arányként 95%-os konfidenciaintervallumokkal jelentik. Az ismételt méréseket (pl. beteg által jelentett eredmények) lineáris kevert modellel elemzik, a kezelési csoportokat és az időt fix hatásokként, a betegeket véletlen hatásként kezelve.

Az intervenció hatását elsősorban a szándék szerinti kezelés elvei szerint elemzik. Ezen kívül per protokoll elemzést is végeznek.

Etika, jóváhagyások és monitorozás Ezt a tanulmányt a Dán Kutatásetikai Bizottság (1-10-72-146-25) és Közép-Dánia Régió (1-16-02-539-25) hagyta jóvá. A résztvevőkről szóló információkat az EU Általános Adatvédelmi Rendelete (GDPR), a Dán Személyes Adatfeldolgozási Törvény és a Dán Egészségügyi Törvény védi. A tanulmányt a Helsinki II Nyilatkozat szerint végzik.

Mivel a TTD elismert kezelés a LA bizonyos eseteire, a tanulmányt nem minősítik orvosi eszköz tesztelésének, és a Jó Klinikai Gyakorlat Egység (GCP) általi monitorozás jogilag nem kötelező. Azonban a tanulmányt a GCP elvei szerint végzik.

A betegek írásos informált hozzájárulást adnak a dán jogszabályok szerint a beválasztás előtt.