Transtorakalne Drenaż Ropni Płuc. Krajowe Badanie Randomizowane. (TOLA)

Projekt badania, otoczenie i ramy czasowe Badanie jest wieloośrodkowym, krajowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem z udziałem oddziałów pulmonologicznych w szpitalach uniwersyteckich we wszystkich regionach Danii. Rekrutacja pacjentów ma się rozpocząć na początku 2026 roku i trwać przez 2 lata, kończąc się na początku 2028 roku.

Kryteria kwalifikowalności Pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania, jeśli mają powyżej 18 lat i są przyjęci do szpitala z ropniem płuca (LA) równym lub większym niż 4 cm, zawierającym płyn i stykającym się z zewnętrzną 1/3 płuca.

Pacjenci mogą być przesiewani pod kątem kwalifikowalności w dowolnym szpitalu w Danii. Jeśli pacjent kwalifikuje się do włączenia i wyraża zgodę na udział w badaniu, pacjent zostanie przeniesiony na oddział pulmonologiczny w regionalnym szpitalu uniwersyteckim, gdzie przeprowadzona zostanie randomizacja i włączenie.

Interwencja - drenaż Drenaż przezklatkowy (TTD) zostanie rozpoczęty jak najszybciej w grupie interwencyjnej i w ciągu 72 godzin od włączenia i randomizacji. Wprowadzenie rurki drenażowej będzie prowadzone pod kontrolą ultrasonografii lub tomografii komputerowej, decydowane przez operatora indywidualnie. Przerwanie leczenia przeciwzakrzepowego i zastosowanie znieczulenia miejscowego będzie zgodne z lokalnymi wytycznymi. Wybór typu rurki (seldinger, jednokrokowa) będzie decydowany przez operatora. W przypadkach obecności wielu LA, rurka zostanie umieszczona w największym LA dostępnym do drenażu. Jeśli rurka zostanie przypadkowo usunięta, wskazanie do ponownego wprowadzenia będzie decydowane przez lekarza prowadzącego.

Rurka będzie oceniana codziennie i płukana trzy razy dziennie solą fizjologiczną w celu zapewnienia drożności. Codzienne monitorowanie i dokumentowanie wpływu i wypływu z drenu klatki piersiowej będzie prowadzone, uzupełnione krótką oceną objawów związanych z drenażem.

Czas trwania drenażu będzie decydowany indywidualnie przez lekarza prowadzącego. Następujące kryteria są używane, aby pomóc lekarzowi prowadzącemu w ustaleniu, kiedy usunąć dren:

• Poprawa kliniczna pacjenta (brak gorączki i poprawa stanu ogólnego).
• Zadowalająca odpowiedź parakliniczna (spadek leukocytów i białka C-reaktywnego (CRP)).
• Obrazowanie z poprawą
• Dren z czystym płynem po przepłukaniu. Drenaż powinien trwać do spełnienia powyższych kryteriów. Jeśli lekarz prowadzący wykryje powikłania lub stany pogarszające zdrowie pacjenta, może zdecydować o usunięciu drenu.

Grupa interwencyjna otrzyma również takie samo leczenie antybiotykowe jak grupa kontrolna.

Porównanie - antybiotyki Pacjenci będą leczeni 4g/0,5g Piperacylina/tazobaktam dożylnie (IV) cztery razy dziennie. Długość leczenia IV jest decydowana przez lekarza prowadzącego. W przypadkach postępu choroby, alergii na określony antybiotyk lub wyników mikrobiologicznych, lekarz prowadzący może dostosować wybór antybiotyków.

Po początkowym leczeniu antybiotykami IV, wszyscy pacjenci zostaną przełączeni na antybiotyki doustne z 500mg amoksycyliny/125mg kwasu klawulanowego. Leczenie doustne może zostać rozpoczęte, gdy spełnione są wszystkie następujące kryteria:

• Poprawa kliniczna (brak gorączki i poprawa stanu ogólnego)
• Zadowalająca odpowiedź parakliniczna (spadek leukocytów i CRP)
• Obrazowanie z poprawą
• Dren/pigtail jest usunięty Długość fazy antybiotyków doustnych będzie decydowana przez lekarza prowadzącego, w zależności od poprawy klinicznej, odpowiedzi paraklinicznej i oceny radiologicznej. Lekarz prowadzący może dostosować wybór antybiotyków doustnych w przypadku określonych wyników bakteriologicznych, alergii na leki lub potencjalnych interakcji lek-lek.

Standardowa opieka towarzysząca jest dozwolona dla wszystkich pacjentów zgodnie z krajowymi wytycznymi, takimi jak leki przeciwbólowe, profilaktyka zakrzepowa, wsparcie żywieniowe i fizjoterapia oddechowa decydowane przez lekarza prowadzącego.

Wypis

Lekarz prowadzący decyduje, kiedy pacjent jest gotowy do wypisu. TTD musi zostać usunięty, a pacjent musi być na antybiotykach doustnych. Następujące kryteria będą używane do określenia czasu wypisu, inspirowane duńskimi wytycznymi dotyczącymi zapalenia płuc:

• Temperatura < 37,8 stopni
• Tętno < 100 uderzeń na minutę
• Skurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg
• Częstość oddechów < 24/minutę
• Zwyczajowy stan psychiczny

Wyniki Pierwszorzędowym wynikiem jest długość pobytu w szpitalu od przyjęcia do wypisu mierzona w dniach.

Szkody Bezpieczeństwo będzie oceniane indywidualnie przez wskaźnik zdarzeń niepożądanych, niepożądanych reakcji na urządzenie i powikłań w postaci ropniaka opłucnej, odmy opłucnowej, przetoki oskrzelowo-opłucnowej i krwiaka opłucnej podczas przyjęcia i kontroli klinicznej.

Wielkość próby Obliczenie mocy jest oparte na doświadczeniu klinicznym, danych krajowych i badaniach międzynarodowych. Badanie zgłosiło średnią długość pobytu 18 dni (SD 6,5) u pacjentów leczonych antybiotykami. Oczekujemy 25% redukcji długości pobytu w szpitalu wśród pacjentów leczonych TTD. Ponieważ rozkład długości pobytu w szpitalu jest oczekiwany jako skośny, przed obliczeniem wielkości próby przeprowadzana jest transformacja logarytmiczna.

Przy założeniu mocy 80%, dwustronnym poziomie istotności 0,05 i oczekiwanym wskaźniku wycofania 10%, 42 pacjentów zostanie włączonych do każdej grupy, dając całkowitą wielkość próby 84 uczestników.

Randomizacja i zaślepienie Pacjenci będą randomizowani 1:1 do jednej z grup

1. Interwencja: TTD w połączeniu ze standardowym leczeniem antybiotykowym.
2. Porównanie: Standardowe leczenie antybiotykowe samo. Randomizacja będzie przeprowadzana przez REDCap (Research Electronic Data Capture) w blokach po 4, stratyfikowanych dla każdego regionu, aby zapewnić równomierny rozkład pacjentów i interwencji.

Pacjenci i personel medyczny prowadzący leczenie nie będą zaślepieni. Statystycy, którzy będą przeprowadzać analizę statystyczną, będą zaślepieni co do przydziału leczenia.

Zbieranie danych i obserwacja Podczas hospitalizacji pacjenci będą monitorowani zgodnie z lokalną praktyką. Wszystkie dane związane z badaniami krwi, procedurami radiologicznymi, leczeniem farmakologicznym, próbkami mikrobiologicznymi i zarządzaniem TTD będą systematycznie rejestrowane w badaniu. Standaryzowany szablon będzie stosowany podczas obchodów lekarskich, aby zapewnić spójność w zbieraniu danych zarówno w kolejnych dniach, jak i między uczestniczącymi szpitalami. Po włączeniu, audyt dokumentacji medycznej każdego pacjenta dostarczy informacji o chorobach współistniejących, wcześniejszej funkcji płuc, poprzednich procedurach radiologicznych i istotnej historii medycznej. Dodatkowo, pacjenci wypełnią kwestionariusz obejmujący test oceny POChP (CAT) i instrument EuroQol -5 wymiarów, 5 poziomów (EQ-5D-5L) w celu oceny jakości życia związanej ze zdrowiem (uzupełniający).

Po wypisie ze szpitala wszyscy pacjenci będą monitorowani w poradniach ambulatoryjnych na oddziałach pulmonologicznych regionalnych szpitali uniwersyteckich. Kontrolne oceny będą przeprowadzane w 1, 4 i 12 tygodniu, koncentrując się głównie na stanie klinicznym, parametrach biochemicznych i ustąpieniu radiologicznym. Rok po wypisie, dokumentacja medyczna pacjentów zostanie przejrzana w celu oceny chorobowości i śmiertelności.

Wszystkie dane kliniczne będą rejestrowane w prospektywnej bazie danych REDCap, hostowanej na Uniwersytecie w Aarhus, z każdym regionalnym szpitalem uniwersyteckim wyznaczającym odpowiedzialnego badacza do wprowadzania danych i nadzoru. Baza danych REDCap jest bezpiecznym systemem zarządzania danymi, w pełni zgodnym ze wszystkimi wytycznymi regulacyjnymi. Wszelkie dane fizyczne będą przechowywane w dziale chorób układu oddechowego i alergii w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus.

Metody statystyczne Wyniki będą raportowane zgodnie z wytycznymi CONSORT. Dane są ekstrahowane z bazy danych REDCap i analiza danych jest przeprowadzana przy użyciu oprogramowania statystycznego R (4.5.2).

Dane będą raportowane w każdej grupie jako mediana z przedziałami międzykwartylowymi (IQR). Dla pierwszorzędowego punktu końcowego, długości pobytu w szpitalu, zdefiniowanej jako liczba dni od przyjęcia do wypisu, pacjenci, którzy umrą przed wypisem, zostaną wykluczeni z pierwotnej analizy. Wstępnie zdefiniowana analiza wrażliwości zostanie przeprowadzona, aby przetestować, czy śmierć przed wypisem wpływa na pierwszorzędowy punkt końcowy.

Porównanie międzygrupowe zostanie przeprowadzone przy użyciu testu t na log-transformowanej długości pobytu w szpitalu, aby uwzględnić skośny rozkład. Wyniki będą przedstawione jako wskaźniki median z 95% przedziałami ufności.

Analiza wrażliwości będzie obejmować modele czasu do wypisu (Cox proporcjonalnych hazardów) w celu oceny wpływu zgonów i obserwacji cenzurowanych (pacjent hospitalizowany na koniec badania lub utracony do obserwacji). Analiza będzie dostosowywana do wieku, płci i chorób współistniejących płuc.

Wyniki drugorzędowe będą raportowane jako mediana z IQR dla zmiennych ciągłych i n(%) dla wyników binarnych. Ciągłe wyniki drugorzędowe będą porównywane przy użyciu testu t lub testu sumy rang Wilcoxona w zależności od rozkładu danych. Wyniki binarne będą porównywane przy użyciu testu chi-kwadrat dla analiz nieskorygowanych. Jeśli wymagana jest korekta, zostanie zastosowana regresja logistyczna, a wyniki będą raportowane jako iloraz szans z 95% przedziałami ufności. Powtarzane pomiary (np. wyniki zgłaszane przez pacjenta) będą analizowane przy użyciu modelu mieszanego liniowego z grupami leczenia i czasem jako efektami stałymi oraz pacjentami jako efektem losowym.

Efekt interwencji będzie analizowany przede wszystkim zgodnie z zasadami analizy zamiaru leczenia. Dodatkowo, zostanie przeprowadzona analiza per protocol.

Etyka, zatwierdzenia i monitorowanie Badanie to jest zatwierdzone przez Duński Komitet Etyki Badań Naukowych (1-10-72-146-25) i Region Środkowej Danii (1-16-02-539-25). Informacje o uczestnikach są chronione zgodnie z unijnym Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych (RODO), Duńską Ustawą o Przetwarzaniu Danych Osobowych i Duńską Ustawą o Zdrowiu. Badanie będzie przeprowadzane zgodnie z Deklaracją Helsińską II.

Ponieważ TTD jest uznanym leczeniem dla wybranych przypadków LA, badanie nie jest kategoryzowane jako test sprzętu medycznego i monitorowanie przez Jednostkę Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) nie jest prawnie wymagane. Jednak badanie będzie przeprowadzane zgodnie z zasadami GCP.

Pacjenci dostarczą pisemną świadomą zgodę zgodnie z duńskim ustawodawstwem przed włączeniem.