Drenaggio Transtoracico degli Ascessi Polmonari. Uno Studio Nazionale Randomizzato. (TOLA)

Disegno dello studio, contesto e periodo temporale Lo studio è uno studio multicentrico, nazionale, randomizzato controllato, in aperto che coinvolge i reparti di pneumologia degli ospedali universitari in tutte le regioni della Danimarca. L'arruolamento dei pazienti è previsto iniziare all'inizio del 2026 e proseguire per un periodo di 2 anni, concludendosi all'inizio del 2028.

Criteri di eleggibilità I pazienti sono eleggibili per l'inclusione nello studio se hanno più di 18 anni e sono ricoverati in ospedale con un ascesso polmonare (LA) uguale o superiore a 4 cm contenente liquido e in contatto con il terzo esterno del polmone.

I pazienti possono essere sottoposti a screening per l'eleggibilità in qualsiasi ospedale in Danimarca. Se il paziente è eleggibile per l'inclusione e accetta di partecipare allo studio, il paziente verrà trasferito al reparto di pneumologia dell'ospedale universitario regionale dove verranno effettuate la randomizzazione e l'inclusione.

Intervento - drenaggio Il drenaggio transtoracico (TTD) verrà avviato il prima possibile nel gruppo di intervento e entro 72 ore dall'inclusione e randomizzazione. L'inserimento di un tubo di drenaggio sarà guidato da ecografia o tomografia computerizzata, deciso dall'operatore caso per caso. L'interruzione del trattamento anticoagulante e l'applicazione di anestetici locali seguiranno le linee guida locali. La scelta del tipo di tubo (seldinger, one-step) sarà decisa dall'operatore. In caso di presenza di più LA, verrà posizionato un tubo nel LA più grande accessibile per il drenaggio. Se il tubo viene rimosso accidentalmente, l'indicazione per la re-inserzione sarà decisa dal medico curante.

Il tubo sarà valutato quotidianamente e lavato tre volte al giorno con soluzione fisiologica per garantire la pervietà. Verrà condotto un monitoraggio e una documentazione giornalieri dell'input e dell'output del tubo toracico, integrato da una breve valutazione dei sintomi correlati al drenaggio.

La durata del drenaggio sarà decisa caso per caso dal medico curante. I seguenti criteri sono utilizzati per assistere il medico curante nel determinare quando rimuovere il drenaggio:

• Miglioramento clinico del paziente (nessuna febbre e miglioramento delle condizioni generali).
• Risposta paraclinica soddisfacente (diminuzione dei leucociti e della proteina C-reattiva (CRP)).
• Imaging con miglioramento
• Drenaggio con liquido chiaro al lavaggio. Il drenaggio dovrebbe continuare finché i suddetti criteri non sono soddisfatti. Se il medico curante rileva complicazioni o condizioni che peggiorano la salute del paziente, può scegliere di rimuovere il drenaggio.

Il gruppo di intervento riceverà anche lo stesso trattamento antibiotico del gruppo di controllo.

Comparatore - antibiotici I pazienti saranno trattati con 4g/0.5g Piperacillina/tazobactam per via endovenosa (EV) quattro volte al giorno. La durata del trattamento EV è decisa dal medico curante. In caso di progressione della malattia, allergia a specifici antibiotici o reperti microbiologici, il medico curante può modificare la scelta degli antibiotici.

Dopo il trattamento iniziale con antibiotici EV, tutti i pazienti passeranno a antibiotici orali con 500mg di amoxicillina/125mg di acido clavulanico. Il trattamento orale può essere iniziato quando tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:

• Miglioramento clinico (nessuna febbre e miglioramento delle condizioni generali)
• Risposta paraclinica soddisfacente (diminuzione dei leucociti e della CRP)
• Imaging con miglioramento
• Il drenaggio/pigtail è rimosso La durata della fase antibiotica orale sarà decisa dal medico curante, a seconda del miglioramento clinico, della risposta paraclinica e della valutazione radiologica. Il medico curante può modificare la scelta degli antibiotici orali in caso di specifici reperti batteriologici, allergie ai farmaci o potenziali interazioni farmaco-farmaco.

È consentita la cura concomitante standard per tutti i pazienti secondo le linee guida nazionali, come farmaci per il sollievo dal dolore, profilassi della trombosi, supporto nutrizionale e fisioterapia respiratoria decisa dal medico curante.

Dimissione

Il medico curante decide quando il paziente è pronto per la dimissione. Il TTD deve essere rimosso e il paziente deve essere in terapia antibiotica orale. I seguenti criteri saranno utilizzati per guidare il momento della dimissione, ispirati dalla linea guida danese per la polmonite:

• Temperatura < 37.8 gradi
• Frequenza cardiaca < 100 bpm
• Pressione sanguigna sistolica >90 mmHg
• Frequenza respiratoria < 24/minuto
• Stato mentale abituale

Esiti L'esito primario è la durata della degenza ospedaliera dal ricovero alla dimissione misurata in giorni.

Danni La sicurezza sarà valutata caso per caso in base al tasso di eventi avversi, reazioni avverse al dispositivo e complicazioni sotto forma di empiema pleurico, pneumotorace, fistola broncopleurica ed emotorace durante il ricovero e il follow-up clinico.

Dimensione del campione Il calcolo della potenza si basa sull'esperienza clinica, sui dati nazionali e sugli studi internazionali. Uno studio ha riportato una durata media della degenza di 18 giorni (DS 6.5) in pazienti trattati con antibiotici. Anticipiamo una riduzione del 25% della durata della degenza ospedaliera tra i pazienti trattati con TTD. Poiché la distribuzione della durata della degenza ospedaliera è prevista essere asimmetrica, viene eseguita una trasformazione logaritmica prima del calcolo della dimensione del campione.

Assumendo una potenza dell'80%, un livello di significatività bilaterale di 0.05 e un tasso di abbandono atteso del 10%, 42 pazienti saranno arruolati in ciascun braccio, ottenendo una dimensione totale del campione di 84 partecipanti.

Randomizzazione e mascheramento I pazienti saranno randomizzati 1:1 a

1. Intervento: TTD in combinazione con il trattamento antibiotico standard.
2. Comparatore: Trattamento antibiotico standard da solo. La randomizzazione sarà effettuata da REDCap (Research Electronic Data Capture) in blocchi di 4 stratificati per ciascuna regione per garantire una distribuzione uniforme dei pazienti e degli interventi.

I pazienti e il personale sanitario curante non saranno mascherati. Gli statistici che eseguiranno l'analisi statistica saranno mascherati rispetto all'assegnazione del trattamento.

Raccolta dati e follow-up Durante il ricovero, i pazienti saranno monitorati secondo la pratica locale. Tutti i dati relativi a esami del sangue, procedure radiologiche, trattamento medico, campioni microbiologici e gestione del TTD saranno sistematicamente registrati nello studio. Un modello standardizzato sarà impiegato durante i girovisita per garantire coerenza nella raccolta dati sia tra giorni consecutivi che tra gli ospedali partecipanti. Al momento dell'inclusione, un audit della cartella clinica di ciascun paziente fornirà informazioni su comorbilità, funzione polmonare precedente, precedenti procedure radiologiche e anamnesi medica rilevante. Inoltre, i pazienti completeranno un questionario includendo il test di valutazione della BPCO (CAT) e lo strumento EuroQol -5 dimensioni, 5 livelli (EQ-5D-5L) per valutare la qualità della vita correlata alla salute (supplementare).

Dopo la dimissione ospedaliera, tutti i pazienti saranno monitorati negli ambulatori dei reparti di pneumologia degli ospedali universitari regionali. Le valutazioni di follow-up saranno condotte a 1, 4 e 12 settimane, concentrandosi principalmente sullo stato clinico, parametri biochimici e risoluzione radiologica. Un anno dopo la dimissione, le cartelle cliniche dei pazienti saranno revisionate per valutare morbilità e mortalità.

Tutti i dati clinici saranno registrati in un database REDCap prospettico, ospitato all'Università di Aarhus, con ogni ospedale universitario regionale che nomina un investigatore responsabile per l'inserimento dati e la supervisione. Il database REDCap è un sistema di gestione dati sicuro, completamente compatibile con tutte le linee guida normative. Eventuali dati fisici saranno archiviati presso il dipartimento di malattie respiratorie e allergie dell'Ospedale Universitario di Aarhus

Metodi statistici I risultati saranno riportati in conformità con le linee guida CONSORT. I dati sono estratti dal database REDCap e l'analisi dei dati è eseguita utilizzando il software statistico R (4.5.2).

I dati saranno riportati in ciascun gruppo come mediana con intervalli interquartili (IQR). Per l'endpoint primario, durata della degenza ospedaliera, definita come il numero di giorni dal ricovero alla dimissione, i pazienti che muoiono prima della dimissione saranno esclusi dall'analisi primaria. Un'analisi di sensibilità predefinita sarà eseguita per testare se la morte prima della dimissione influisce sull'endpoint primario.

Il confronto tra gruppi sarà eseguito utilizzando un t-test sulla durata della degenza ospedaliera trasformata logaritmicamente per tenere conto della distribuzione asimmetrica. I risultati saranno presentati come rapporti mediani con intervalli di confidenza al 95%.

L'analisi di sensibilità includerà modelli di tempo alla dimissione (rischi proporzionali di Cox) per valutare l'impatto dei decessi e delle osservazioni censurate (paziente ricoverato alla fine dello studio o perso al follow-up). L'analisi aggiusterà per età, sesso e comorbilità polmonari.

Gli esiti secondari saranno riportati come mediana con IQR per variabili continue e n(%) per esiti binari. Gli esiti secondari continui saranno confrontati utilizzando il t-test o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon a seconda della distribuzione dei dati. Gli esiti binari saranno confrontati utilizzando il test del chi-quadro per analisi non aggiustate. Se è richiesto un aggiustamento, verrà applicata la regressione logistica e i risultati saranno riportati come odds ratio con intervalli di confidenza al 95%. Le misurazioni ripetute (ad esempio, esiti riportati dal paziente) saranno analizzate utilizzando un modello misto lineare con gruppi di trattamento e tempo come effetti fissi e pazienti come effetto casuale.

L'effetto dell'intervento sarà analizzato principalmente secondo i principi intention-to-treat. Inoltre, sarà condotta un'analisi per protocollo.

Etica, approvazioni e monitoraggio Questo studio è approvato dal Comitato Etico della Ricerca Danese (1-10-72-146-25) e dalla Regione Centrale della Danimarca (1-16-02-539-25). Le informazioni sui soggetti sono protette dal Regolamento Generale sulla Protezione dei Dati (GDPR) dell'UE, dalla Legge Danese sul Trattamento dei Dati Personali e dalla Legge Danese sulla Salute. Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki II.

Poiché il TTD è un trattamento riconosciuto per casi selezionati di LA, lo studio non è classificato come test di dispositivi medici e il monitoraggio da parte dell'Unità di Buona Pratica Clinica (GCP) non è legalmente richiesto. Tuttavia, lo studio sarà condotto secondo i principi GCP.

I pazienti forniranno il consenso informato scritto secondo la legislazione danese prima dell'arruolamento.