Transtorakal Dränage av Lungabscess. En Nationell Randomiserad Studie. (TOLA)

Studiedesign, miljö och tidsram Studien är en multricentrisk, nationell, randomiserad kontrollerad, öppen prövning som involverar lungmedicinska avdelningar vid universitetssjukhus i alla regioner i Danmark. Patientrekrytering förväntas börja i början av 2026 och pågå under en 2-årsperiod, med avslutning i början av 2028.

Urvalskriterier Patienter är berättigade till inkludering i studien om de är över 18 år och inlagda på sjukhus med en lungabscess (LA) lika med eller större än 4 cm som innehåller vätska och är i kontakt med den yttre 1/3 av lungan.

Patienter kan screenas för behörighet på vilket sjukhus som helst i Danmark. Om patienten är berättigad till inkludering och accepterar deltagande i studien, kommer patienten att överföras till lungmedicinska avdelningen vid det regionala universitetssjukhuset där randomisering och inkludering kommer att utföras.

Intervention - dränage Transtorakalt dränage (TTD) kommer att inledas så snart som möjligt i interventionsgruppen och inom 72 timmar från inkludering och randomisering. Inläggning av en dränageslang kommer att vägledas av ultraljud eller datortomografi, bestäms av operatören fall för fall. Upphörande av antikoagulantbehandling och lokalanestetika kommer att tillämpas enligt lokala riktlinjer. Val av slangtyp (seldinger, ett-steg) kommer att bestämmas av operatören. I fall där flera LA finns, kommer en slang att placeras i den största LA som är tillgänglig för dränage. Om slangen av misstag tas bort, kommer indikation för återinläggning att bestämmas av den behandlande läkaren.

Slangen kommer att bedömas dagligen och sköljas tre gånger dagligen med saltlösning för att säkerställa genomsläpplighet. Daglig övervakning och dokumentation av bröstslangens in- och utflöde kommer att genomföras, kompletterat med en kort bedömning av symtom relaterade till dränage.

Dränagets varaktighet kommer att bestämmas fall för fall av den behandlande läkaren. Följande kriterier används för att assistera den behandlande läkaren i att avgöra när dränet ska tas bort:

• Klinisk förbättring av patienten (ingen feber och förbättrat allmäntillstånd).
• Parakliniskt tillfredsställande svar (minskning av leukocyter och C-reaktivt protein (CRP)).
• Avbildning med förbättring
• Drän med klar vätska vid sköljning. Dränage bör fortsätta tills ovanstående kriterier är uppfyllda. Om den behandlande läkaren upptäcker komplikationer eller tillstånd som försämrar patientens hälsa, kan de välja att ta bort dränet.

Interventionsgruppen kommer också att få samma antibiotikabehandling som kontrollgruppen.

Jämförare - antibiotika Patienter kommer att behandlas med 4g/0.5g Piperacillin/tazobaktam intravenöst (IV) fyra gånger dagligen. Längden på IV-behandling bestäms av den behandlande läkaren. I fall av sjukdomsprogress, allergi mot specifikt antibiotikum eller mikrobiologiska fynd, kan den behandlande läkaren justera valet av antibiotika.

Efter den initiala behandlingen med IV-antibiotika kommer alla patienter att bytas till perorala antibiotika med 500mg amoxicillin/125mg klavulansyra. Peroral behandling kan inledas när alla följande kriterier är uppfyllda:

• Klinisk förbättring (ingen feber och förbättrat allmäntillstånd)
• Parakliniskt tillfredsställande svar (minskning av leukocyter och CRP)
• Avbildning med förbättring
• Drän/pigtail är borttagen Längden på den perorala antibiotikafasen kommer att bestämmas av den behandlande läkaren, beroende på klinisk förbättring, parakliniskt svar och radiologisk bedömning. Den behandlande läkaren kan justera valet av perorala antibiotika i fall av specifika bakteriologiska fynd, läkemedelsallergier eller potentiella läkemedelsinteraktioner.

Standard samtidig vård är tillåten för alla patienter enligt nationella riktlinjer såsom smärtlindringsmedel, trombosprofylax, nutritionsstöd och respiratorisk sjukgymnastik bestäms av behandlande läkare.

Utskrivning

Behandlande läkare bestämmer när patienten är redo för utskrivning. TTD måste tas bort, och patienten måste vara på perorala antibiotika. Följande kriterier kommer att användas för att vägleda tidpunkten för utskrivning inspirerad av den danska riktlinjen för pneumoni:

• Temperatur < 37,8 grader
• Hjärtfrekvens < 100 bpm
• Systoliskt blodtryck >90 mmHg
• Andningsfrekvens < 24/minut
• Vanligt mentalt tillstånd

Utfall Primärt utfall är längden på sjukhusvistelsen från inläggning till utskrivning mätt i dagar.

Skador Säkerhet kommer att utvärderas fall för fall av frekvensen av biverkningar, enhetsbiverkningar och komplikationer i form av pleuralempyem, pneumotorax, bronkopleural fistel och hemotorax under inläggning och klinisk uppföljning.

Stickprovsstorlek Powerberäkningen baseras på klinisk erfarenhet, nationella data och internationella studier. En studie rapporterade en genomsnittlig vistelsetid på 18 dagar (SD 6,5) hos patienter behandlade med antibiotika. Vi förväntar oss en 25% minskning av sjukhusvistelsens längd bland patienter behandlade med TTD. Eftersom fördelningen av sjukhusvistelsens längd förväntas vara skev, utförs en logaritmisk transformation före beräkning av stickprovsstorlek.

Med antagande om en styrka på 80%, en tvåsidig signifikansnivå på 0,05 och en förväntad bortfallsfrekvens på 10%, kommer 42 patienter att rekryteras i varje arm, vilket ger en total stickprovsstorlek på 84 deltagare.

Randomisering och blindning Patienter kommer att randomiseras 1:1 till antingen

1. Intervention: TTD i kombination med standard antibiotikabehandling.
2. Jämförare: Standard antibiotikabehandling ensam. Randomisering kommer att utföras av REDCap (Research Electronic Data Capture) i block om 4 stratifierade för varje region för att säkerställa lika fördelning av patienter och interventioner.

Patienter och behandlande hälso- och sjukvårdspersonal kommer inte att vara blindade. Statistiker som kommer att utföra den statistiska analysen kommer att vara blindade för behandlingstilldelning.

Datainsamling och uppföljning Under sjukhusvistelsen kommer patienter att övervakas enligt lokal praxis. Alla data relaterade till blodprov, radiologiska procedurer, medicinsk behandling, mikrobiologiska prover och hantering av TTD kommer att systematisk registreras i studien. En standardiserad mall kommer att användas under medicinska rundor för att säkerställa konsistens i datainsamling både över på varandra följande dagar och mellan deltagande sjukhus. Vid inkludering kommer en granskning av varje patients journal att ge information om komorbiditeter, tidigare lungfunktion, tidigare radiologiska procedurer och relevant medicinsk historia. Dessutom kommer patienter att fylla i ett frågeformulär inklusive COPD-bedömningstest (CAT) och EuroQol -5 dimensioner, 5-nivå instrument (EQ-5D-5L) för att utvärdera hälsorelaterad livskvalitet (supplement).

Efter sjukhusutskrivning kommer alla patienter att övervakas på öppenvårdsmottagningar vid lungmedicinska avdelningar på de regionala universitetssjukhusen. Uppföljningsbedömningar kommer att genomföras vid 1, 4 och 12 veckor, med fokus primärt på klinisk status, biokemiska parametrar och radiologisk upplösning. Ett år efter utskrivning kommer patienters journaler att granskas för att utvärdera morbiditet och mortalitet.

All klinisk data kommer att registreras i en prospektiv REDCap-databas, värd vid Aarhus Universitet med att varje regionalt universitetssjukhus utser en ansvarig utredare för datainmatning och tillsyn. REDCap-databasen är ett säkert datahanteringssystem, fullt kompatibelt med alla regelverk. Eventuella fysiska data kommer att lagras på avdelningen för lungsjukdomar och allergi vid Aarhus Universitetssjukhus

Statistiska metoder Resultat kommer att rapporteras i enlighet med CONSORT-riktlinjer. Data extraheras från REDCap-databasen och dataanalys utförs med hjälp av statistisk programvara R (4.5.2).

Data kommer att rapporteras i varje grupp som median med interkvartila intervall (IQR). För den primära ändpunkten, längden på sjukhusvistelsen, definierad som antalet dagar från inläggning till utskrivning, kommer patienter som dör före utskrivning att uteslutas från den primära analysen. En fördefinierad sensitivitetsanalys kommer att utföras för att testa om död före utskrivning påverkar den primära ändpunkten.

Mellan gruppjämförelse kommer att utföras med ett t-test på log-transformerad längd på sjukhusvistelse för att ta hänsyn till skev fördelning. Resultaten kommer att presenteras som medianförhållanden med 95% konfidensintervall.

Sensitivitetsanalys kommer att inkludera tid-till-utskrivning-modeller (Cox proportional hazards) för att bedöma inverkan av dödsfall och censurerade observationer (patient inlagd vid studiens slut eller förlorad till uppföljning). Analys kommer att justera för ålder, kön och pulmonala komorbiditeter.

Sekundära utfall kommer att rapporteras som median med IQR för kontinuerliga variabler och n(%) för binära utfall. Kontinuerliga sekundära utfall kommer att jämföras med t-test eller Wilcoxons rangsummetest beroende på datans fördelning. Binära utfall kommer att jämföras med Chi-två-test för ojusterade analyser. Om justering krävs, kommer logistisk regression att tillämpas, och resultat kommer att rapporteras som oddskvot med 95% konfidensintervall. Upprepade mätningar (t.ex. patientrapporterade utfall) kommer att analyseras med linjära mixed modeller med behandlingsgrupper och tid som fixa effekter och patienter som en slumpmässig effekt.

Effekten av interventionen kommer primärt att analyseras enligt intention-to-treat-principer. Dessutom kommer en per protocol-analys att genomföras.

Etik, godkännanden och övervakning Denna studie är godkänd av den danska forskningsetikkommittén (1-10-72-146-25) och Region Mittjylland (1-16-02-539-25). Information om försökspersonerna är skyddad enligt EU:s allmänna dataskyddsförordning (GDPR), den danska lagen om behandling av personuppgifter och danska hälso- och sjukvårdslagen. Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen II.

Eftersom TTD är en erkänd behandling för utvalda fall av LA kategoriseras studien inte som test av medicinsk utrustning och övervakning av Good Clinical Practice Unit (GCP) är inte lagligt krävd. Emellertid kommer studien att genomföras enligt GCP-principer.

Patienter kommer att lämna skriftligt informerat samtycke enligt dansk lagstiftning före deltagande.