Transtorakal Drænage af Lungeabscesser. En National Randomiseret Undersøgelse. (TOLA)

Studiets design, opsætning og tidsramme Studiet er et multicentrisk, nationalt, randomiseret kontrolleret, åbent forsøg, der involverer lungeafdelinger på universitetshospitaler i alle regioner i Danmark. Patientrekruttering forventes at begynde tidligt i 2026 og fortsætte i en 2-årig periode, der afsluttes tidligt i 2028.

Inklusionskriterier Patienter er berettigede til inklusion i studiet, hvis de er over 18 år og indlagt på hospitalet med en lungeabsces (LA) på 4 cm eller større, der indeholder væske og er i kontakt med den ydre 1/3 af lungen.

Patienter kan screenes for berettigelse på ethvert hospital i Danmark. Hvis patienten er berettiget til inklusion og accepterer deltagelse i studiet, vil patienten blive overført til lungeafdelingen på det regionale universitetshospital, hvor randomisering og inklusion vil blive udført.

Intervention - drainage Transtorakal drainage (TTD) vil blive igangsat så hurtigt som muligt i interventionsgruppen og inden for 72 timer efter inklusion og randomisering. Indsættelse af en drænrør vil blive vejledt af ultralyd eller computertomografi, afgjort af operatøren fra sag til sag. Ophør af antikoagulerende behandling og lokalbedøvelse vil blive anvendt i henhold til lokale retningslinjer. Valg af rørtype (seldinger, one-step) vil blive afgjort af operatøren. I tilfælde hvor der er flere LA, vil et rør blive placeret i den største LA, der er tilgængelig for drainage. Hvis røret ved et uheld fjernes, vil indikation for genindsættelse blive afgjort af den behandlende læge.

Røret vil blive vurderet dagligt og skyllet tre gange dagligt med saltvand for at sikre gennemløb. Daglig overvågning og dokumentation af brystdræn input og output vil blive udført, suppleret med en kort vurdering af symptomer relateret til drainage.

Varigheden af drainage vil blive afgjort fra sag til sag af den behandlende læge. Følgende kriterier bruges til at assistere den behandlende læge med at afgøre, hvornår drænet skal fjernes:

• Klinisk forbedring af patienten (ingen feber og forbedret generel tilstand).
• Paraklinisk tilfredsstillende respons (fald i leukocytter og C-reaktivt protein (CRP)).
• Billeddannelse med forbedring
• Dræn med klar væske ved skylning. Drainage bør fortsætte, indtil ovenstående kriterier er opfyldt. Hvis den behandlende læge opdager komplikationer eller tilstande, der forværrer patientens helbred, kan de vælge at fjerne drænet.

Interventionsgruppen vil også modtage den samme antibiotikabehandling som kontrolgruppen.

Sammenligning - antibiotika Patienter vil blive behandlet med 4g/0,5g Piperacillin/tazobactam intravenøst (IV) fire gange dagligt. Længden af IV-behandling afgøres af den behandlende læge. I tilfælde af sygdomsprogression, allergi over for specifikke antibiotika eller mikrobiologiske fund, kan den behandlende læge justere valget af antibiotika.

Efter den indledende behandling med IV-antibiotika vil alle patienter skiftes til oral antibiotika med 500mg amoxicillin/125mg clavulansyre. Oral behandling kan igangsættes, når alle følgende kriterier er opfyldt:

• Klinisk forbedring (ingen feber og forbedret generel tilstand)
• Paraklinisk tilfredsstillende respons (fald i leukocytter og CRP)
• Billeddannelse med forbedring
• Dræn/pigtail er fjernet Længden af den orale antibiotikafase vil blive afgjort af den behandlende læge, afhængigt af klinisk forbedring, paraklinisk respons og radiologisk vurdering. Den behandlende læge kan justere valget af oral antibiotika i tilfælde af specifikke bakteriologiske fund, lægemiddelallergier eller potentielle lægemiddelinteraktioner.

Standard samtidig pleje er tilladt for alle patienter i henhold til nationale retningslinjer såsom smertestillende medicin, tromboseprofylakse, ernæringsstøtte og respiratorisk fysioterapi afgjort af den behandlende læge.

Udskrivning

Den behandlende læge afgør, hvornår patienten er klar til udskrivning. TTD skal fjernes, og patienten skal være på oral antibiotika. Følgende kriterier vil blive brugt til at vejlede tidspunktet for udskrivning inspireret af den danske retningslinje for lungebetændelse:

• Temperatur < 37,8 grader
• Hjertefrekvens < 100 slag pr. minut
• Systolisk blodtryk >90 mmHg
• Respirationsfrekvens < 24/minut
• Habituel mental tilstand

Outcomes Primært outcome er længden af hospitalsophold fra indlæggelse til udskrivning målt i dage.

Skader Sikkerhed vil blive evalueret fra sag til sag ved hyppighed af bivirkninger, enhedsbivirkninger og komplikationer i form af pleural empyem, pneumotoraks, bronkopleural fistel og hemotoraks under indlæggelse og klinisk opfølgning.

Stikprøvestørrelse Styrkeberegningen er baseret på klinisk erfaring, nationale data og internationale studier. Et studie rapporterede en gennemsnitlig opholdstid på 18 dage (SD 6,5) hos patienter behandlet med antibiotika. Vi forventer en 25% reduktion i længden af hospitalsophold blandt patienter behandlet med TTD. Da fordelingen af længden af hospitalsophold forventes at være skæv, udføres en logaritmisk transformation før beregning af stikprøvestørrelsen.

Forudsat en styrke på 80%, et totidet signifikansniveau på 0,05 og en forventet frafaldsrate på 10%, vil 42 patienter blive inkluderet i hver arm, hvilket giver en total stikprøvestørrelse på 84 deltagere.

Randomisering og blinding Patienter vil blive randomiseret 1:1 til enten

1. Intervention: TTD i kombination med standard antibiotikabehandling.
2. Sammenligning: Standard antibiotikabehandling alene. Randomisering vil blive udført af REDCap (Research Electronic Data Capture) i blokke på 4 stratificeret for hver region for at sikre lige fordeling af patienter og interventioner.

Patienter og behandlende sundhedspersonale vil ikke være blindet. Statistikere, der vil udføre den statistiske analyse, vil være blindet for behandlingstildeling.

Dataindsamling og opfølgning Under indlæggelse vil patienter blive overvåget i henhold til lokal praksis. Alle data relateret til blodprøver, radiologische procedurer, medicinsk behandling, mikrobiologiske prøver og håndtering af TTD vil blive systematisk registreret i studiet. En standardiseret skabelon vil blive anvendt under medicinske visitationer for at sikre konsistens i dataindsamling både på på hinanden følgende dage og mellem deltagende hospitaler. Ved inklusion vil en revision af hver patients journal give oplysninger om komorbiditeter, tidligere lungefunktion, tidligere radiologische procedurer og relevant medicinsk historie. Derudover vil patienter udfylde et spørgeskema inklusive COPD assessment test (CAT) og EuroQol -5 dimensioner, 5 niveau instrument (EQ-5D-5L) for at evaluere helbredsrelateret livskvalitet (supplerende).

Efter hospitalsudskrivning vil alle patienter blive fulgt op i ambulatorier på lungeafdelingerne på de regionale universitetshospitaler. Opfølgningsvurderinger vil blive udført efter 1, 4 og 12 uger, primært fokuseret på klinisk status, biokemiske parametre og radiologisk opløsning. Et år efter udskrivning vil patienters journaler blive gennemgået for at evaluere morbiditet og mortalitet.

Alle kliniske data vil blive registreret i en prospektiv REDCap-database, hostet på Aarhus Universitet, hvor hvert regionalt universitetshospital udpeger en ansvarlig undersøger til dataindtastning og tilsyn. REDCap-databasen er et sikkert datastyringssystem, fuldt kompatibelt med alle regulatoriske retningslinjer. Eventuelle fysiske data vil blive opbevaret på afdelingen for lunge- og allergisygdomme på Aarhus Universitetshospital

Statistiske metoder Resultater vil blive rapporteret i overensstemmelse med CONSORT-retningslinjer. Data ekstraheres fra REDCap-databasen og dataanalyse udføres ved hjælp af den statistiske software R (4.5.2).

Data vil blive rapporteret i hver gruppe som median med interkvartilområder (IQR). For det primære endpoint, længden af hospitalsophold, defineret som antallet af dage fra indlæggelse til udskrivning, vil patienter, der dør før udskrivning, blive ekskluderet fra den primære analyse. En foruddefineret sensitivitetsanalyse vil blive udført for at teste, om død før udskrivning påvirker det primære endpoint.

Mellemgruppesammenligning vil blive udført ved hjælp af en t-test på log-transformeret længde af hospitalsophold for at tage højde for skæv fordeling. Resultaterne vil blive præsenteret som medianforhold med 95% konfidensintervaller.

Sensitivitetsanalyse vil inkludere tid-til-udskrivning modeller (Cox proportional hazards) for at vurdere indvirkningen af dødsfald og censurerede observationer (patient indlagt ved studiestop eller tabt til opfølgning). Analyse vil justere for alder, køn og lungekomorbiditeter.

Sekundære outcomes vil blive rapporteret som median med IQR for kontinuerte variable og n(%) for binære outcomes. Kontinuerte sekundære outcomes vil blive sammenlignet ved hjælp af t-test eller Wilcoxons rangsumtest afhængigt af fordelingen af data. Binære outcomes vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi-square test for ujusterede analyser. Hvis justering er påkrævet, vil logistisk regression blive anvendt, og resultater vil blive rapporteret som odds ratio med 95% konfidensintervaller. Gentagne målinger (f.eks. patientrapporterede outcomes) vil blive analyseret ved hjælp af lineær mixed model med behandlingsgrupper og tid som faste effekter og patienter som en tilfældig effekt.

Effekten af interventionen vil primært blive analyseret i henhold til intention-to-treat-principper. Derudover vil en per protocol-analyse blive udført.

Etik, godkendelser og overvågning Dette studie er godkendt af Den Videnskabsetiske Komité (1-10-72-146-25) og Region Midtjylland (1-16-02-539-25). Oplysninger om forsøgspersonerne er beskyttet under EU's Generelle Databeskyttelsesforordning (GDPR), den danske Persondatalov og Sundhedsloven. Studiet vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinki II-erklæringen.

Da TTD er en anerkendt behandling for udvalgte tilfælde af LA, kategoriseres studiet ikke som test af medicinsk udstyr, og overvågning af Good Clinical Practice Unit (GCP) er ikke lovpligtig. Dog vil studiet blive gennemført i henhold til GCP-principper.

Patienter vil give skriftlig informeret samtykke i henhold til dansk lovgivning før inklusion.