Interferonsignatur hos Anti-CTLA-4 og Anti-PD-1/PD-L1-behandlede kreftpasienter sammenlignet med pasienter med systemiske autoimmune sykdommer (INTER-AUTENTIC)

Denne studien har som mål å identifisere en måte å forutsi bivirkningene som noen kreftpasienter opplever når de mottar immunterapi. Disse bivirkningene, kjent som immunrelaterte bivirkninger (irAEs), oppstår når immunsystemet ved en feiltakelse angriper friske vev, som visse autoimmune sykdommer. For tiden mangler klinikere pålitelige tester for å fastslå hvem som er mest sannsynlig for å utvikle disse reaksjonene. Vårt mål er å avgjøre om stoffer i blodet kalt interferoner (IFNs) kan tjene som tidlige varslingsmarkører.

Studien vil inkludere 300 personer med kreft som skal begynne immunterapi. For å gi en meningsfull sammenligning vil vi også rekruttere 40 personer med autoimmune sykdommer som lupus. Å forstå hvordan IFN-nivåer skiller seg mellom disse gruppene kan bidra til å avklare om IFN-mønstre hos kreftpasienter ligner de som sees ved autoimmune sykdommer.

Deltakere i begge grupper vil bli bedt om å gi små blodprøver på forhåndsdefinerte tidspunkter under deres kliniske behandling. Forskere vil måle nivåene av forskjellige IFN-typer i alle prøver. Vi vil sammenligne interferonnivåer mellom kreftpasienter og personer med autoimmune sykdommer, og innenfor krefgruppen mellom pasienter som utvikler irAEs og de som ikke gjør det. Vårt langsiktige mål er å utvikle en enkel test som kan hjelpe klinikere med å identifisere pasienter med høyere risiko for irAEs.

Immunrelaterte bivirkninger (irAEs) er en hyppig komplikasjon hos kreftpasienter behandlet med immun-sjekkpunktshemmere (ICIs), og de ligner ofte på eller forverrer eksisterende autoimmune sykdommer. Til tross for omfattende forskning på feltet, finnes det for tiden ingen validerte prediktive biomarkører for irAEs. Nyere funn tyder på at interferon (IFN)-signaturen – lenge implisert i patogenesen av flere systemiske autoimmune sykdommer (SADs) – også kan være oppregulert hos pasienter som utvikler ICI-induserte irAEs, sannsynligvis med betydelig overlapp mellom forskjellige IFN-subtyper. Gitt disse kliniske og molekylære likhetene med SADs, er det plausibelt at IFN-nivåer i perifert blod har prediktiv verdi for irAE-risiko, selv om de dominerende IFN-typene i ICI-relatert toksisitet forblir ukjente.

INTER-AUTENTIC-prosjektet har som mål å avgjøre om baseline IFN-nivåer og deres dynamiske endringer, målt i perifert blod ved hjelp av et dedikert panel, kan forutsi starten av irAEs hos kreftpasienter som mottar ICIs. Støttet av medisinsk onkologiavdelingene ved seks universitetsykehus i Nord-Spania, har denne prospektive, observasjonelle, multisentriske kohortstudien pågått siden 2021. Biobankprøver er samlet fra ICI-behandlede pasienter før behandlingsstart, på protokoll-definerte tidspunkter, og under eventuelle irAEs (ICI-kohorten). Studien søker å identifisere IFN-subtypene med mest uttalt differensiell ekspresjon mellom pasienter med og uten irAEs, og å evaluere om IFN-nivåer forbedrer den prediktive ytelsen til en modell som inkorporerer andre kliniske variabler potensielt assosiert med immunmediert toksisitet. En prøvestørrelse på 300 kreftpasienter er estimert for denne analysen.

I tillegg vil en andre prospektiv kohort på 40 ikke-kreftpasienter med systemisk lupus erythematosus, primært Sjögrens syndrom, systemisk sklerose og/eller idiopatisk inflammatorisk myopati (SAD-kohorten) bli inkludert. Siden IFN-er spiller en veletablert patogen rolle i disse tilstandene, vil denne kohorten tillate karakterisering av IFN-signaturen på viktige oppfølgingstidspunkter – baseline, remisjon og sykdomsoppblussing – og sammenligning med IFN-profilene til ICI-behandlede pasienter, uavhengig av om de utvikler irAEs.