Interferonový signál u pacientů s rakovinou léčených anti-CTLA-4 a anti-PD-1/PD-L1 ve srovnání s pacienty se systémovými autoimunitními onemocněními (INTER-AUTENTIC)

Tato studie si klade za cíl identifikovat způsob, jak předpovědět vedlejší účinky, které někteří lidé s rakovinou zažívají při léčbě imunoterapií. Tyto vedlejší účinky, známé jako imunitem zprostředkované nežádoucí účinky (irAEs), nastávají, když imunitní systém omylem napadne zdravé tkáně, podobně jako u některých autoimunitních onemocnění. V současné době klinici postrádají spolehlivé testy k určení, kdo je nejpravděpodobněji ohrožen rozvojem těchto reakcí. Naším cílem je zjistit, zda látky v krci zvané interferony (IFNs) mohou sloužit jako časné varovné markery.

Studie zahrne 300 lidí s rakovinou, kteří se chystají zahájit imunoterapii. Pro smysluplné srovnání zařadíme také 40 jedinců s autoimunitními onemocněními, jako je lupus. Pochopení toho, jak se hladiny IFN liší mezi těmito skupinami, může pomoci objasnit, zda vzorce IFN u pacientů s rakovinou připomínají ty pozorované u autoimunitních onemocnění.

Účastníci v obou skupinách budou požádáni o poskytnutí malých vzorků krve v předem stanovených bodech během jejich klinické péče nebo léčby. Výzkumníci změří hladiny různých typů IFN ve všech vzorcích. Porovnáme hladiny interferonů mezi pacienty s rakovinou a jedinci s autoimunitními onemocněními a v rámci skupiny pacientů s rakovinou mezi těmi, u kterých se rozvinou irAEs, a těmi, u kterých nikoli. Naším dlouhodobým cílem je vyvinout jednoduchý test, který může pomoci klinikům identifikovat pacienty s vyšším rizikem irAEs.

Imunitem zprostředkované nežádoucí účinky (irAEs) jsou častou komplikací u pacientů s rakovinou léčených inhibitory imunitních checkpointů (ICIs) a často připomínají nebo zhoršují již existující autoimunitní onemocnění. Navzdory rozsáhlému výzkumu v této oblasti v současné době neexistují žádné ověřené prediktivní biomarkery irAEs. Nové důkazy naznačují, že interferonový (IFN) signatur – dlouho spojovaný s patogenezí několika systémových autoimunitních onemocnění (SADs) – může být také zvýšený u pacientů, u kterých se rozvinou ICI-indukované irAEs, pravděpodobně s významným překryvem mezi různými podtypy IFN. Vzhledem k těmto klinickým a molekulárním podobnostem se SADs je pravděpodobné, že hladiny IFN v periferní krvi mají prediktivní hodnotu pro riziko irAEs, ačkoli dominantní typy IFN v toxicite související s ICI zůstávají neznámé.

Projekt INTER-AUTENTIC si klade za cíl určit, zda základní hladiny IFN a jejich dynamické změny, měřené v periferní krvi pomocí specializovaného panelu, mohou předpovědět nástup irAEs u pacientů s rakovinou léčených ICI. Tato prospektivní, observační, multicentrická kohortová studie, podporovaná odděleními lékařské onkologie šesti univerzitních nemocnic v severním Španělsku, probíhá od roku 2021. Vzorky pro biobanku byly shromážděny od pacientů léčených ICI před zahájením léčby, v časových bodech definovaných protokolem a během jakéhokoli irAE (ICI kohorta). Studie se snaží identifikovat podtypy IFN s nejvýraznější diferenciální expresí mezi pacienty s irAEs a bez nich a vyhodnotit, zda hladiny IFN zlepšují prediktivní výkonnost modelu zahrnujícího další klinické proměnné potenciálně spojené s imunitně zprostředkovanou toxicitou. Pro tuto analýzu byl odhadnut vzorek 300 pacientů s rakovinou.

Kromě toho bude zahrnuta druhá prospektivní kohorta 40 pacientů bez rakoviny se systémovým lupus erythematodes, primárním Sjögrenovým syndromem, systémovou sklerózou a/nebo idiopatickou zánětlivou myopatií (SAD kohorta). Vzhledem k tomu, že IFN hrají v těchto stavech dobře prokázanou patogenní roli, tato kohorta umožní charakterizovat IFN signaturu v klíčových sledovacích bodech – výchozí stav, remise a vzplanutí onemocnění – a srovnání s IFN profily pacientů léčených ICI, bez ohledu na to, zda u nich dojde k rozvoji irAEs.