Interferonsignatur hos anti-CTLA-4 og anti-PD-1/PD-L1-behandlede kræftpatienter sammenlignet med patienter med systemiske autoimmune sygdomme (INTER-AUTENTIC)

Denne undersøgelse har til formål at identificere en måde at forudsige de bivirkninger, som nogle mennesker med kræft oplever, når de modtager immunterapi. Disse bivirkninger, kendt som immunrelaterede bivirkninger (irAEs), opstår, når immunsystemet fejlagtigt angriber sunde væv, ligesom visse autoimmune sygdomme. I øjeblikket mangler klinikere pålidelige test til at bestemme, hvem der er mest tilbøjelig til at udvikle disse reaktioner. Vores mål er at afgøre, om stoffer i blodet kaldet interferoner (IFN'er) kan fungere som tidlige advarselsmarkører.

Undersøgelsen vil omfatte 300 mennesker med kræft, som er ved at starte immunterapi. For at give en meningsfuld sammenligning vil vi også tilmelde 40 personer med autoimmune sygdomme såsom lupus. Forståelse af, hvordan IFN-niveauerne adskiller sig mellem disse grupper, kan hjælpe med at afklare, om IFN-mønstre hos kræftpatienter ligner dem, der ses ved autoimmune sygdomme.

Deltagere i begge grupper vil blive bedt om at afgive små blodprøver på foruddefinerede tidspunkter under deres kliniske pleje eller behandling. Forskere vil måle niveauerne af forskellige IFN-typer i alle prøver. Vi vil sammenligne interferonniveauer mellem kræftpatienter og personer med autoimmune sygdomme og inden for kræftgruppen mellem patienter, der udvikler irAEs, og dem, der ikke gør. Vores langsigtede mål er at udvikle en simpel test, der kan hjælpe klinikere med at identificere patienter med højere risiko for irAEs.

Immunrelaterede bivirkninger (irAEs) er en hyppig komplikation hos kræftpatienter behandlet med immuncheckpoint-hæmmere (ICI'er), og de ligner ofte eller forværrer allerede eksisterende autoimmune sygdomme. På trods af omfattende forskning på området eksisterer der i øjeblikket ingen validerede prædiktive biomarkører for irAEs. Fremvoksende evidens tyder på, at interferonsignaturen (IFN) - længe implikeret i patogenesen af flere systemiske autoimmune sygdomme (SAD'er) - også kan være opreguleret hos patienter, der udvikler ICI-inducerede irAEs, sandsynligvis med betydelig overlap mellem forskellige IFN-subtyper. I betragtning af disse kliniske og molekylære ligheder med SAD'er er det plausibelt, at IFN-niveauer i perifert blod har prædiktiv værdi for irAE-risiko, selvom de dominerende IFN-typer i ICI-relateret toksicitet forbliver ukendte.

INTER-AUTENTIC-projektet har til formål at afgøre, om baseline IFN-niveauer og deres dynamiske ændringer, målt i perifert blod ved hjælp af en dedikeret panel, kan forudsige starten af irAEs hos kræftpatienter, der modtager ICI'er. Støttet af medicinsk onkologiafdelingerne på seks universitetshospitaler i Nordspanien har denne prospektive, observationsbaserede, multicentriske kohortestudie været i gang siden 2021. Biobankprøver er blevet indsamlet fra ICI-behandlede patienter før behandlingsstart, på protokoldefinerede tidspunkter og under eventuelle irAE'er (ICI-kohorten). Studiet søger at identificere IFN-subtyperne med den mest udtalte differentielle ekspression mellem patienter med og uden irAEs og at evaluere, om IFN-niveauer forbedrer den prædiktive ydeevne af en model, der inkorporerer andre kliniske variabler potentielt associeret med immunmedieret toksicitet. En stikprøvestørrelse på 300 kræftpatienter er blevet estimeret til denne analyse.

Derudover vil en anden prospektiv kohorte på 40 ikke-kræftpatienter med systemisk lupus erythematosus, primært Sjögrens syndrom, systemisk sklerose og/eller idiopatisk inflammatorisk myopati (SAD-kohorten) blive inkluderet. Da IFN'er spiller en veletableret patogen rolle i disse tilstande, vil denne kohorte muliggøre karakterisering af IFN-signaturen på nøgleopfølgningstidspunkter - baseline, remission og sygdomsudbrud - og sammenligning med IFN-profilene hos ICI-behandlede patienter, uanset om de udvikler irAEs eller ej.