Metformin og molekylær aldring ved prediabetes
Effekten av metformin-behandling på surrogatmarkører for aldring (leukocyt telomerlengde og telomeraseaktivitet), uttrykk av langlivsgener (sirtuin 1, p66Shc, p53 og mammalian target of rapamycin) hos nordindiske personer med prediabetes: En randomisert kontrollert studie
Forekomsten og prevalensen av type 2 diabetes mellitus (T2DM) øker globalt. Den globale prevalensen av diabetes har nesten doblet seg siden 1980, og har økt fra 4,7 % til 8,5 % i den voksne befolkningen. Asiatiske indere har en av de høyeste insidensratene for prediabetes (10,3 %) og type 2 diabetes mellitus (T2DM) (8,8 %) blant alle større etniske grupper, og konverteringen fra prediabetes til diabetes skjer raskere i denne populasjonen.
Metformin har vist seg å effektivt forhindre progresjonen fra prediabetes til åpenbar diabetes. Videre forbedrer metformin levetiden i dyremodeller gjennom en aldringshemmende mekanisme drevet av mTOR. Metformin har også vist seg å beskytte endotelceller mot hyperglykemisk skade ved direkte å stimulere uttrykket av Sirtuin-1 (SIRT1), en deacetylase involvert i metabolisme og levetid ved å modulere SIRT1s nedstrømsmål FoxO1 og p53/p21. Det er viktig å merke seg at SIRT1 og mammalian target of rapamycin (mTOR) danner et nettverk som forbinder cellulær metabolisme og levetidsprogrammer.
Kun én studie er tilgjengelig som har utforsket forholdet mellom metformin og levetid. En tidligere studie gjennomførte en enkelblindet randomisert placebokontrollert studie på prediabetiske personer i Italia (n, 38) som fikk metformin 1500 mg/dag (n, 19) eller placebo (n, 19) i 2 måneder. De viste at bruk av metformin signifikant økte insulinsensitivitet og metabolske parametre, SIRT1-gen-/proteinuttrykk og SIRT1-promotor-kromatintilgjengelighet. De viste også at bruk av metformin økte mTOR-genuttrykket med en samtidig reduksjon i p70S6K-fosforylering og endret plasma N-glykanprofilen. Disse forfatterne konkluderte med at hos individer med prediabetes forbedret metformin effektorveier som har vist seg å regulere levetid i dyremodeller.
Forskerne utførte nylig en studie på 797 prediabetiske kvinner fra Nord-India (hvorav 492 var overvektige). I denne studien rapporterte forskerne at alder, overvekt og subkutan fettmasse (hovedsakelig på overkroppen) er hovedårsakene til forkortelse av leukocyttelomerer. Det er fortsatt ukjent hvordan metformin påvirker aldringsrelaterte gener og surrogatmarkører for aldring i den asiatisk-indiske befolkningen.
Denne kliniske studien har som mål å evaluere effektene av metforminbehandling på surrogatmarkører for aldring (leukocyttelomerlengde og telomeraseaktivitet), i settingen med prediabetes. Vi har til hensikt å sammenligne behandling med metformin i seks måneder, mot placebo hos prediabetiske personer. Vi vil vurdere surrogatmarkørene for aldring (leukocyttelomerlengde og telomeraseaktivitet) og uttrykket av levetidsgener SIRT1, p66Shc, p53 og mTOR i perifere blodmononukleære celler (PBMCer) før og etter 6 måneders metforminbehandling.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Forskningsmetodikk og resultatmål:
- Klinisk historie og undersøkelse: Klinisk historie og blodtrykk.
- Kroppsmasseindeks: BMI vil bli beregnet ved hjelp av formelen vekt (kg)/høyde (m²).
- Antropometrisk vurdering: Alle omkretser (midje, hofte, midt-lår, midt-arm og hals) og hudfold (biceps, triceps, anterior aksillær, subskapulær, suprailiac, lateral torakal og lår) målinger vil bli tatt. Alle målingene vil bli gjentatt tre ganger under samme posisjon og forhold.
Kroppssammensetning: Kroppssammensetning vil bli målt gjennom multifrekvens bioelektrisk impedans (MF-BIA; InBody 770, Cerritos, CA, USA) Besøk-2 (dag 90) Besøk-3 (dag 180) Overholdelseskontroll Inkludering av prediabetespasienter (BMI>25kg/m²) (n=112) Undersøkelser: Faste blodglukose, IGT (2t etter oral glukosebelastning (75g) og HbA1c Gruppe-I: Metformingruppe (n=56) Gruppe-II: Placebogruppe (n=56) Sluttanalyse Målinger som ved besøk 1 Baselineundersøkelser: Kliniske og kostholdsprofiler, blodtrykk, antropometriske vurderinger [kroppsmasseindeks, omkretser (midje, hofte, midt-lår, midt-arm og hals) og hudfolder (biceps, triceps, subskapulær, suprailiac, lår, lateral torakal og legg)], kroppsfett, håndgrep muskels styrke, glykemisk og lipidprofil andre metabolske parametere, fastende seruminsulin, C-peptid og HOMA-IR, leukocyt telomeraselengde og telomeraseaktivitet og genuttrykk av SIRT1, mTOR, p53, p66Shc gener.
Randomisering: Besøk 1 (dag 0) Screening Kosthold og trening (innkjøring to uker) 5
- Håndgrep muskels styrke: Gripstyrke vil bli målt ved hjelp av en Jamar Analog Hånddynamometer med deltakere sittende, albuen ved siden og bøyd i rett vinkel, og en nøytral håndleddsposisjon, dynamometerhåndtak posisjon II og tilveiebringelse av støtte under dynamometeret.
- Biokjemiske målinger: Blodprøven skal tas etter 12 timers nattfast, forsøkspersonen har inntatt normalt kosthold de foregående tre dagene. En 75-g OGTT vil bli utført. Blodprøver skal analyseres for følgende; blodglukose, A1C, lipider, fastende insulin, C-peptid, Homeostasis Model Assessment (HOMA)- Insulin Resistance (IR), og HOMA- Beta (ß%) og serumglukagonnivåer.
- DNA-isolasjon og kvantifisering: DNA vil bli separert fra perifere blodmononukleære celler ved hjelp av QIAamp DNA-ekstraksjonssettet (Qiagen, Hilden, Tyskland) og vil bli oppbevart ved -20°C for fremtidige eksperimenter. Etter DNA-isolasjon vil DNA-prøvene bli kvantifisert og fortynnet til 50 ng/μL. Konsentrasjonen og kvaliteten til DNA vil bli målt ved hjelp av en nanodrop (Nanodrop Technologies, Wilmington, NC, USA) og prøver vil bli inkludert for analyse, alle vil ha et optisk tetthetsforhold A 260/A280> 1.8. h) Måling av leukocyt telomerlengde: LTL vil bli analysert med en kvantitativ polymerase chain reaction (qPCR) basert teknikk som sammenligner telomer gjentakelsessekvens kopiantall (T) med et referanse enkeltkopi-gen kopiantall (S). Telomerlengden for hver prøve vil bli estimert ved hjelp av telomer til enkeltkopi-gen forholdet (T/S forhold) med beregningen av ΔCt [Ct (telomer)/Ct(enkelt gen)]. T/S forhold for hver prøve (x) vil bli normalisert til gjennomsnittlig T/S forhold av referanseprøven [2-(ΔCtx-ΔCtr) = 2-ΔΔCt], som vil bli brukt for standardkurven, både som en referanseprøve og som en valideringsprøve.
i) Genuttrykk ved real-time PCR: Total RNA vil bli ekstrahert ved hjelp av et RNeasy Mini Kit, (QIAGEN) cDNA og syntetisert med et iScript cDNA syntesekit (Bio-Rad, USA). Q-PCR assay vil bli utført i en Thermal Cycler (iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA). Primere for Sirt1, p66Shc, p53, og mTOR vil bli designet fra sekvenser hentet fra GenBank-databasen ved hjelp av Primer 3 (Whitehead Institute, Massachusetts, USA) og Operon's Oligo software (Operon, California, USA), kjøpt fra Eurofins MWG (Ebersberg, Tyskland). Den komparative terskelsyklusmetoden (ΔΔCq), som sammenligner forskjeller i terskelsyklusverdier mellom grupper, vil bli brukt for å oppnå den relative fold-endringen av genuttrykk.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
National Capital Territory of Delhi
-
New Delhi, National Capital Territory of Delhi, India, 110048
- Anoop misra
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Alder: 30-60 år Begge kjønn (mann og kvinne)
Diagnose med prediabetes, definert som:
Nedsatt fasteglukose (IFG): Faste plasmaglukose 100-125 mg/dL OG/ELLER Nedsatt glukosetoleranse (IGT): 2-timers plasmaglukose 140-199 mg/dL etter 75 g oral glukosetoleransetest (OGTT)
IGT er obligatorisk (dvs. hver deltaker må ha IGT, selv om IFG også er til stede)
Eksklusjonskriterier:
Type 1 diabetes mellitus Type 2 diabetes mellitus Graviditet eller amming Hypoglykemi (blodglukose <70 mg/dL) etter medisinering Akutte eller kroniske inflammatoriske sykdommer Immunologiske sykdommer (f.eks. autoimmunsykdommer) Tidligere organtransplantasjon Gjeldende eller nylig steroidterapi Ukontrollert arteriell hypertensjon Kjent allergi eller intoleranse for metformin Stor kirurgi eller kardiovaskulære hendelser (f.eks. hjerteinfarkt, slag) innen de siste 3 månedene
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: placebo i seks måneder
Etter en to ukers diett- og treningsinnkjøringsperiode vil forsøkspersonene bli randomisert til å enten motta metformin (500 mg to ganger daglig etter måltider) eller tilsvarende placebo i seks måneder.
Alle deltakere vil overvåke faste- og postprandialt blodsukker (etter frokost, etter lunsj, etter middag) månedlig hjemme ved hjelp av en glukosemåler.
Begge grupper vil føre daglige dagbøker som registrerer tablettinntak og eventuelle utelatte doser.
En tre måneders medisinforråd vil bli levert ved hvert besøk, med gjenværende tabletter som telles for å vurdere overholdelse.
|
En datagenerert randomiseringssekvens vil bli opprettet av en uavhengig statistiker ved bruk av et ubegrenset skjema. Etter en to-ukers diett- og treningsinnkjøringsperiode vil forsøkspersonene bli randomisert til å enten motta metformin (500mg to ganger daglig) eller placebo i seks måneder. Komplianse (mål ≥85%) vil bli opprettholdt gjennom annenhverukes telefonopringninger (urbane områder), annenhver-måneders hjemmebesøk av helsearbeidere (rurale områder), og tre-måneders motivasjonssesjoner.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Effekten av metforminbehandling på leukocytternes telomerlengde
Analysert med qPCR for T/S-forhold.
|
En datagenerert randomiseringssekvens vil bli opprettet av en uavhengig statistiker ved bruk av et ubegrenset skjema. Etter en to-ukers diett- og treningsinnkjøringsperiode vil forsøkspersonene bli randomisert til å enten motta metformin (500mg to ganger daglig) eller placebo i seks måneder. Komplianse (mål ≥85%) vil bli opprettholdt gjennom annenhverukes telefonopringninger (urbane områder), annenhver-måneders hjemmebesøk av helsearbeidere (rurale områder), og tre-måneders motivasjonssesjoner.
Andre navn:
Analysert ved qPCR for T/S-forhold.
|
|
Eksperimentell: For å evaluere effektene av metforminbehandling på telomeraseaktivitet
Telomerase-aktivitet ble målt ved ELISA-metoden
|
En datagenerert randomiseringssekvens vil bli opprettet av en uavhengig statistiker ved bruk av et ubegrenset skjema. Etter en to-ukers diett- og treningsinnkjøringsperiode vil forsøkspersonene bli randomisert til å enten motta metformin (500mg to ganger daglig) eller placebo i seks måneder. Komplianse (mål ≥85%) vil bli opprettholdt gjennom annenhverukes telefonopringninger (urbane områder), annenhver-måneders hjemmebesøk av helsearbeidere (rurale områder), og tre-måneders motivasjonssesjoner.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Ekspresjon av langlivhetsgener SIRT1, p66Shc, p53 og mTOR
Forskerne vurderte uttrykket av langlevde gener SIRT1, p66Shc, p53 og mTOR i perifere mononukleære blodceller (PBMCer) før og etter 6 måneders behandling med metformin.
|
En datagenerert randomiseringssekvens vil bli opprettet av en uavhengig statistiker ved bruk av et ubegrenset skjema. Etter en to-ukers diett- og treningsinnkjøringsperiode vil forsøkspersonene bli randomisert til å enten motta metformin (500mg to ganger daglig) eller placebo i seks måneder. Komplianse (mål ≥85%) vil bli opprettholdt gjennom annenhverukes telefonopringninger (urbane områder), annenhver-måneders hjemmebesøk av helsearbeidere (rurale områder), og tre-måneders motivasjonssesjoner.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Leukocyt telomeraselengde
Tidsramme: 06 måneder
|
Måling av leukocyt-telomerlengde: LTL ble analysert ved bruk av kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR), der telomerrepeterende sekvenskopiantall (T) ble sammenlignet med et referansegen med enkeltkopi (S).
Relative fold-endringer i genuttrykk vil bli bestemt ved bruk av den komparative tersyklusmetoden (ΔΔCq), som sammenligner forskjeller i tersyklusverdier mellom grupper.
|
06 måneder
|
|
Telomeraseaktivitet
Tidsramme: 06 måneder
|
Telomeraseaktivitet ble utført ved ELISA-metode
|
06 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ekspresjon av langlivsgener SIRT1, p66Shc, p53 og mTOR
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Total RNA vil bli ekstrahert ved hjelp av aRNeasy Mini Kit (QIAGEN). cDNA vil bli syntetisert med iScript cDNA-syntesekit (Bio-Rad, USA). Q-PCR-analyse vil bli utført i en Thermal Cycler (iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA). Primer for Sirt1, p66Shc, p53 og mTOR vil bli designet fra sekvenser hentet fra GenBank-databasen ved bruk av Primer 3 (Whitehead Institute, Massachusetts, USA) og Operons Oligo-programvare (Operon, California, USA), og kjøpt fra Eurofins MWG (Ebersberg, Tyskland). Den komparative tersyklusmetoden (ΔΔCq), som sammenligner forskjeller i tersyklusverdier mellom grupper, vil bli brukt for å oppnå relativ fold-endring i genuttrykk.
|
6 MÅNEDER
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vekt
Tidsramme: 06 måned
|
Kroppsvekten ble målt med standard vektmaskin
|
06 måned
|
|
Høyde
Tidsramme: 06 måneder
|
Høyde ble målt med standard høyde-måler
|
06 måneder
|
|
Kroppsmasseindeks
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
BMI ved å bruke vekt i kilogram (kg) delt på kvadratet av høyde i meter (m2).
|
6 MÅNEDER
|
|
Omkretser
Tidsramme: 06 måneder
|
Måling av omkretser (midje, hofte, midt på låret, midt på armen og hals) ble målt med et fleksibelt, ikke-strekkt målebånd
|
06 måneder
|
|
Hudfoldtykkelse
Tidsramme: 06 måneder
|
Hudfold (biceps, triceps, subskapular, suprailiac, lår, lateral torakal og legg) ble målt med hudfoldkaliper
|
06 måneder
|
|
Kroppssammensetning
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Målt via MF-BIA (InBody 770, CA, USA).
|
6 MÅNEDER
|
|
Håndgrep muskelstyrke
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Vurdert ved bruk av en Jamar-dynamometer med albuene bøyet.
|
6 MÅNEDER
|
|
Fasting og 75g OGTT
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Blodprøver ble samlet inn etter en 12-timers faste for en 75-g OGTT, med analyse av glukose
|
6 MÅNEDER
|
|
HAB1C
Tidsramme: 06 måneder
|
A1C ble utført av standardisert laboratorium
|
06 måneder
|
|
Lipider
Tidsramme: 06 måneder
|
Lipider ble analysert med RANDOX-kit
|
06 måneder
|
|
Insulin
Tidsramme: 06 måneder
|
Serum insulin målt ved ELISA-kit
|
06 måneder
|
|
C-peptid
Tidsramme: 06 måneder
|
C-peptid utført med ELISA-kits
|
06 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2.5/FCDOC/EC/HAO/2022-23
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .