Metformin och molekylär åldrande vid prediabetes
Effekten av metforminbehandling på surrogatmarkörer för åldrande (leukocytteleomerlängd och telomerasaktivitet), långlivets genuttryck (sirtuin 1, p66Shc, p53 och mammalian target of rapamycin), hos nordindiska individer med prediabetes: En randomiserad kontrollerad studie
Förekomsten och prevalensen av typ 2-diabetes mellitus (T2DM) ökar globalt. Den globala prevalensen av diabetes har nästan fördubblats sedan 1980, från 4,7 % till 8,5 % i den vuxna befolkningen. Asiatiska indier har en av de högsta incidenserna av prediabetes (10,3 %) och typ 2-diabetes (T2DM) (8,8 %) bland alla större etniska grupper, och övergången från prediabetes till diabetes sker snabbare i denna population.
Metformin har visat sig effektivt förhindra progressionen från prediabetes till uppenbar diabetes. Dessutom förbättrar metformin livslängden i djurmodeller genom en anti-åldrandeväg som drivs av mTOR. Metformin har också visat sig skydda endotelceller från hyperglykemisk skada genom att direkt stimulera uttrycket av Sirtuin-1 (SIRT1), en deacetylase som är involverad i metabolism och livslängd genom att modulera SIRT1:s nedströmsmål FoxO1 och p53/p21. Det är viktigt att notera att SIRT1 och mammalian target of rapamycin (mTOR) bildar ett nätverk som kopplar samman cellulär metabolism och livslängdsprogram.
Endast en studie finns tillgänglig som har utforskat sambandet mellan metformin och livslängd. En tidigare studie genomförde en enkelblindad randomiserad placebokontrollerad studie på personer med prediabetes i Italien (n=38) som fick metformin 1500 mg/dag (n=19) eller placebo (n=19) i 2 månader. De visade att metforminbehandling signifikant ökade insulinkänsligheten och metaboliska parametrar, SIRT1-gen-/proteinexpressionsnivåer och SIRT1-promotorers kromatintillgänglighet. De visade också att metforminbehandling ökade mTOR-genuttrycket med en samtidig minskning av p70S6K-fosforylering och förändrade plasma-N-glykanprofilen. Dessa författare drog slutsatsen att hos personer med prediabetes förbättrade metformin effektorvägar som har visats reglera livslängd i djurmodeller.
Forskarna genomförde nyligen en studie på 797 kvinnor med prediabetes från norra Indien (varav 492 var överviktiga). I denna studie rapporterade forskarna att ålder, fetma och subkutan adipositas (främst på bål) är de främsta orsakerna till förkortning av leukocytteleomerer. Det är ännu okänt hur metformin påverkar åldersrelaterade gener och surrogatmarkörer för åldrande i den asiatisk-indiska populationen.
Denna kliniska prövning syftar till att utvärdera effekterna av metforminbehandling på surrogatmarkörer för åldrande (leukocytteleomerlängd och telomerasaktivitet), i kontexten av prediabetes. Vi avser att jämföra behandling med metformin i sex månader, jämfört med placebo, hos personer med prediabetes. Vi kommer att utvärdera surrogatmarkörer för åldrande (leukocytteleomerlängd och telomerasaktivitet) och uttrycket av livslängdsgenerna SIRT1, p66Shc, p53 och mTOR i perifera blodmononukleära celler (PBMC) före och efter 6 månaders metforminbehandling.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Forskningsmetodologi och utfallsmått:
- Klinisk anamnes och undersökning: Klinisk anamnes och blodtryck.
- Kroppsmassaindex: BMI beräknas med formeln vikt (kg)/längd (m²).
- Antropometrisk bedömning: Alla omkretsmätningar (midja, höfter, mitten av låret, mitten av armen och nacke) och hudvecksmätningar (biceps, triceps, framför armhålan, under skulderbladet, ovanför höftbenet, på sidan av bröstkorgen och lår) kommer att utföras. Alla mätningar upprepas tre gånger under samma förhållanden och position.
Kroppssammansättning: Kroppssammansättning mäts med multifrekvent bioelektrisk impedans (MF-BIA; InBody 770, Cerritos, CA, USA) Besök 2 (dag 90) Besök 3 (dag 180) Kontroll av följsamhet Rekrytering av prediabetessubjekt (BMI>25 kg/m²) (n=112) Undersökningar: Fastande blodsocker, IGT (2 timmar efter oral glukosbelastning (75 g) och HbA1c Grupp I: Metformingrupp (n=56) Grupp II: Placebogrupp (n=56) Slutanalys Mätningar samma som vid besök 1 Baslinjeundersökningar: Kliniska och kostprofil, blodtryck, antropometriska bedömningar [kroppsmassaindex, omkretsar (midja, höfter, mitten av låret, mitten av armen och nacke) och hudveck (biceps, triceps, under skulderbladet, ovanför höftbenet, lår, på sidan av bröstkorgen och vad)], kroppsfett, handgreppsstyrka, glykemisk och lipidprofil andra metaboliska parametrar, fastande seruminsulin, C-peptid och HOMA-IR, leukocyt telomerlängd och telomerasaktivitet och genuttryck för SIRT1, mTOR, p53, p66Shc-gener.
Randomisering: Besök 1 (dag 0) Screening Kost och träning (uppkörning två veckor) 5
- Handgreppsstyrka: Greppstyrka mäts med en Jamar Analogue Hand Dynamometer med deltagarna sittande, armbågen vid sidan och böjda i rät vinkel, och ett neutralt handledsläge, dynamometerhandtag position II och stöd under dynamometern.
- Biokemiska mätningar: Blodprov tas efter 12 timmars nattfasta, där subjektet har ätit normal kost de tre föregående dagarna. En 75-g OGTT utförs. Blodproven analyseras för följande; blodsocker, A1C, lipider, fastande insulin, C-peptid, Homeostasis Model Assessment (HOMA)-Insulinresistens (IR), och HOMA-Beta (β%) och serumglukagonnivåer.
- DNA-isolering och kvantifiering: DNA separeras från perifera blodmononukleära celler med QIAamp DNA-extraktionskit (Qiagen, Hilden, Tyskland) och förvaras vid -20°C för framtida experiment. Efter DNA-isolering kvantifieras DNA-proverna och späds till 50 ng/μL. Koncentrationen och kvaliteten på DNA mäts båda med en nanodrop (Nanodrop Technologies, Wilmington, NC, USA) och prover inkluderas för analys om de har ett optiskt densitetsförhållande A260/A280 > 1,8. h) Mätning av leukocyt telomerlängd: LTL analyseras med en kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR)-baserad teknik som jämför telomerupprepningssekvenskopianummer (T) med ett referenssingle copy-genkopianummer (S). Telomerlängden för varje prov uppskattas med förhållandet telomer till single copy-gen (T/S-förhållande) med beräkning av ΔCt [Ct(telomer)/Ct(single gene)]. T/S-förhållandet för varje prov (x) normaliseras till medelvärdet av T/S-förhållandet för referensprovet [2-(ΔCtx-ΔCtr) = 2-ΔΔCt], som används för standardkurvan, både som referensprov och valideringsprov.
i) Genuttryck med realtids-PCR: Total RNA extraheras med ett RNeasy Mini Kit (QIAGEN) cDNA och syntetiseras med ett iScript cDNA-synteskit (Bio-Rad, USA). Q-PCR-analys utförs i en termocykler (iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA). Primrar för Sirt1, p66Shc, p53 och mTOR designas från sekvenser från GenBank-databasen med Primer 3 (Whitehead Institute, Massachusetts, USA) och Operons Oligo-programvara (Operon, Kalifornien, USA), köpta från Eurofins MWG (Ebersberg, Tyskland). Den jämförande tröskelcykelmetoden (ΔΔCq), som jämför skillnader i tröskelcykelvärden mellan grupper, används för att erhålla den relativa förändringen i genuttryck.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
National Capital Territory of Delhi
-
New Delhi, National Capital Territory of Delhi, Indien, 110048
- Anoop misra
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Ålder: 30–60 år Båda könen (man och kvinna)
Diagnos av prediabetes, definierad som:
Nedsatt fastande glukos (IFG): Fastande plasmaglukos 100–125 mg/dL OCH/ELLER Nedsatt glukostolerans (IGT): 2-timmars plasmaglukos 140–199 mg/dL efter 75 g oral glukostoleranstest (OGTT)
IGT är obligatoriskt (dvs. varje deltagare måste ha IGT, även om IFG också finns)
Exklusionskriterier:
Typ 1-diabetes Typ 2-diabetes Graviditet eller amning Hypoglykemi (blodglukos <70 mg/dL) efter medicinering Akuta eller kroniska inflammatoriska sjukdomar Immunologiska sjukdomar (t.ex. autoimmuna sjukdomar) Tidigare organtransplantation Nuvarande eller nyligen genomgången steroidterapi Okontrollerad arteriell hypertoni Känd allergi eller intolerans mot metformin Stor kirurgi eller kardiovaskulära händelser (t.ex. hjärtinfarkt, stroke) inom de senaste 3 månaderna
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: placebo i sex månader
Efter en tvåveckors inskrivningsperiod med kost och motion kommer deltagarna att randomiseras till att antingen få metformin (500 mg två gånger dagligen efter måltider) eller en matchande placebo i sex månader.
Alla deltagare kommer att övervaka fastande och postprandialt blodsocker (efter frukost, efter lunch, efter middag) månadsvis hemma med ett glukosmätare.
Båda grupperna kommer att föra dagliga dagböcker där tablettintag och eventuella missade doser registreras.
En tre månaders medicinförsörjning kommer att lämnas vid varje besök, och kvarvarande tabletter kommer att räknas för att bedöma följsamheten.
|
En datorgenererad randomiseringssekvens kommer att skapas av en oberoende statistiker med hjälp av ett obegränsat schema. Allokeringen kommer att vara dold i serienummerade, förseglade, ogenomskinliga kuvert som förvaras av personal utanför studiekontoret. Efter en tvåveckors inledande period med kost- och motionsträning kommer deltagarna att randomiseras till att antingen få metformin (500 mg två gånger dagligen) eller placebo i sex månader. Deltagarna kommer att övervaka fastande och postprandialt blodsocker månadsvis hemma. Följsamheten till läkemedelsregimen kommer att spåras genom dagböcker och tabletträkning vid tre månaders besök. Följsamhet (mål ≥85 %) kommer att upprätthållas genom telefonuppföljningar varannan vecka (stadsområden), hembesök av hälsoarbetare varannan månad (landsbygdsområden) och motivationssessioner var tredje månad.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Effekten av metforminbehandling på leukocyters telomerlängd
Analyserat med qPCR för T/S-kvot.
|
En datorgenererad randomiseringssekvens kommer att skapas av en oberoende statistiker med hjälp av ett obegränsat schema. Allokeringen kommer att vara dold i serienummerade, förseglade, ogenomskinliga kuvert som förvaras av personal utanför studiekontoret. Efter en tvåveckors inledande period med kost- och motionsträning kommer deltagarna att randomiseras till att antingen få metformin (500 mg två gånger dagligen) eller placebo i sex månader. Deltagarna kommer att övervaka fastande och postprandialt blodsocker månadsvis hemma. Följsamheten till läkemedelsregimen kommer att spåras genom dagböcker och tabletträkning vid tre månaders besök. Följsamhet (mål ≥85 %) kommer att upprätthållas genom telefonuppföljningar varannan vecka (stadsområden), hembesök av hälsoarbetare varannan månad (landsbygdsområden) och motivationssessioner var tredje månad.
Andra namn:
Analyserad med qPCR för T/S-kvot.
|
|
Experimentell: För att utvärdera effekterna av metforminbehandling på telomerasaktivitet
Telomerasaktivitet utfördes med ELISA-metoden
|
En datorgenererad randomiseringssekvens kommer att skapas av en oberoende statistiker med hjälp av ett obegränsat schema. Allokeringen kommer att vara dold i serienummerade, förseglade, ogenomskinliga kuvert som förvaras av personal utanför studiekontoret. Efter en tvåveckors inledande period med kost- och motionsträning kommer deltagarna att randomiseras till att antingen få metformin (500 mg två gånger dagligen) eller placebo i sex månader. Deltagarna kommer att övervaka fastande och postprandialt blodsocker månadsvis hemma. Följsamheten till läkemedelsregimen kommer att spåras genom dagböcker och tabletträkning vid tre månaders besök. Följsamhet (mål ≥85 %) kommer att upprätthållas genom telefonuppföljningar varannan vecka (stadsområden), hembesök av hälsoarbetare varannan månad (landsbygdsområden) och motivationssessioner var tredje månad.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Expression of longevity genes SIRT1, p66Shc, p53 and mTOR
Undersökarna utvärderade uttrycket av långlivade generna SIRT1, p66Shc, p53 och mTOR i perifera blodmononukleära celler (PBMC) före och efter 6 månaders metforminbehandling.
|
En datorgenererad randomiseringssekvens kommer att skapas av en oberoende statistiker med hjälp av ett obegränsat schema. Allokeringen kommer att vara dold i serienummerade, förseglade, ogenomskinliga kuvert som förvaras av personal utanför studiekontoret. Efter en tvåveckors inledande period med kost- och motionsträning kommer deltagarna att randomiseras till att antingen få metformin (500 mg två gånger dagligen) eller placebo i sex månader. Deltagarna kommer att övervaka fastande och postprandialt blodsocker månadsvis hemma. Följsamheten till läkemedelsregimen kommer att spåras genom dagböcker och tabletträkning vid tre månaders besök. Följsamhet (mål ≥85 %) kommer att upprätthållas genom telefonuppföljningar varannan vecka (stadsområden), hembesök av hälsoarbetare varannan månad (landsbygdsområden) och motivationssessioner var tredje månad.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Leukocyt-telomeraslängd
Tidsram: 06 månader
|
Leukocyt Telomerlängdmätning: LTL analyserades med kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR), genom att jämföra antalet kopior av telomerupprepningssekvensen (T) med en referensgen med enkel kopia (S). Relativa förändringar i genuttryck kommer att bestämmas med den jämförande tröskelcykelmetoden (ΔΔCq), genom att jämföra skillnader i tröskelcykelvärden mellan grupper.
|
06 månader
|
|
Telomerasaktivitet
Tidsram: 06 månader
|
Telomerasaktivitet utfördes med ELISA-metoden
|
06 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Expression av långlivade gener SIRT1, p66Shc, p53 och mTOR
Tidsram: 6 MÅNADER
|
Total RNA kommer att extraheras med ett RNeasy Mini Kit (QIAGEN), cDNA syntetiseras med ett iScript cDNA-synteskit (Bio-Rad, USA).
Q-PCR-analys kommer att utföras i en termocykler (iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA).
Primrar för Sirt1, p66Shc, p53 och mTOR kommer att designas från sekvenser hämtade från GenBank-databasen med hjälp av Primer 3 (Whitehead Institute, Massachusetts, USA) och Operons Oligo-programvara (Operon, Kalifornien, USA), köpta från Eurofins MWG (Ebersberg, Tyskland).
Den jämförande tröskelcykelmetoden (ΔΔCq), som jämför skillnader i tröskelcykelvärden mellan grupper, kommer att användas för att erhålla den relativa förändringen i genuttryck.
|
6 MÅNADER
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Vikt
Tidsram: 06 månader
|
Kroppsvikt mättes med standardvåg
|
06 månader
|
|
Höjd
Tidsram: 06 månader
|
Höjd mättes med en standardhöjdmätare
|
06 månader
|
|
Kroppsmassaindex
Tidsram: 6 MÅNADER
|
BMI beräknas genom att använda vikt i kilogram (kg) dividerat med kvadraten av längd i meter (m²).
|
6 MÅNADER
|
|
Omkretsar
Tidsram: 06 månader
|
Mätning av omkretser (midja, höfter, mitten av lår, mitten av överarm och hals) mättes med ett flexibelt, oelastiskt måttband
|
06 månader
|
|
Hudfälstjocklek
Tidsram: 06 månader
|
Hudveck (biceps, triceps, subskapulärt, suprailiakalt, lår, lateralt torakalt och vader) mättes med hjälp av hudveckskaliper
|
06 månader
|
|
Kroppssammansättning
Tidsram: 6 MÅNADER
|
Mätt via MF-BIA (InBody 770, CA, USA).
|
6 MÅNADER
|
|
Handgreppsmuskelstyrka
Tidsram: 6 MÅNADER
|
Bedömdes med en Jamar-dynamometer med böjda armbågar.
|
6 MÅNADER
|
|
Fastande och 75g OGTT
Tidsram: 6 MÅNADER
|
Blodprover togs efter en 12-timmars fasta för ett 75-g OGTT, med analys av glukos
|
6 MÅNADER
|
|
HAB1C
Tidsram: 06 månader
|
A1C utfördes av standardlaboratorium
|
06 månader
|
|
Lipider
Tidsram: 06 månader
|
Lipider analyserades med RANDOX-kit
|
06 månader
|
|
Insulin
Tidsram: 06 månader
|
Seruminsulin utförd med ELISA-kit
|
06 månader
|
|
C-peptid
Tidsram: 06 månader
|
C-peptid utfört med ELISA-kits
|
06 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2.5/FCDOC/EC/HAO/2022-23
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .