Metformin og molekylær aldring i prædiabetes
Effekten af Metforminbehandling på Surrogatmarkører for Aldring (Leukocyt Telomerlængde og Telomeraseaktivitet), Længdegen-ekspression (Sirtuin 1, p66Shc, p53, og Mammalian Target of Rapamycin), hos Nordindiske Personer med Prædiabetes: Et Randomiseret Kontrolforsøg
Forekomsten og prævalensen af type 2-diabetes mellitus (T2DM) er stigende globalt. Den globale prævalens af diabetes er næsten fordoblet siden 1980 og er steget fra 4,7 % til 8,5 % i den voksne befolkning. Asiatiske indere har en af de højeste incidensrater for prædiabetes (10,3 %) og type 2-diabetes mellitus (T2DM) (8,8 %) blandt alle større etniske grupper, og overgangen fra prædiabetes til diabetes sker hurtigere i denne befolkning.
Metformin har vist sig effektivt at forhindre progressionen fra prædiabetes til åbenlys diabetes. Desuden forbedrer metformin levetiden i dyremodeller gennem en anti-aldringsvej drevet af mTOR. Metformin har også vist sig at beskytte endothelceller mod hyperglykæmisk skade ved direkte at stimulere udtrykket af Sirtuin-1 (SIRT1), en deacetylase involveret i stofskifte og levetid ved at modulere SIRT1's nedstrømsmål FoxO1 og p53/p21. Det er vigtigt at bemærke, at SIRT1 og mammalian target of rapamycin (mTOR) danner et netværk, der forbinder cellulært stofskifte og levetidsprogrammer.
Kun én undersøgelse er tilgængelig, der har undersøgt forholdet mellem metformin og levetid. En tidligere undersøgelse udførte et enkeltblindet randomiseret placebo-kontrolleret forsøg på prædiabetiske personer i Italien (n, 38), der modtog metformin 1500 mg/dag (n, 19) eller placebo (n, 19) i 2 måneder. De påviste, at metforminbrug signifikant øgede insulinfølsomheden og metaboliske parametre, SIRT1-gen-/proteinekspression og SIRT1-promotor kromatintilgængelighed. De påviste også, at metforminbrug øgede mTOR-genekspressionen med en samtidig nedgang i p70S6K-fosforylering og ændrede plasma N-glykanprofilen. Disse forfattere konkluderede, at hos personer med prædiabetes forbedrede metformin effektorveje, der har vist sig at regulere levetid i dyremodeller.
Forskerne udførte for nylig en undersøgelse på 797 prædiabetiske kvinder fra Nordindien (hvoraf 492 var overvægtige). I denne undersøgelse rapporterede forskerne, at alder, overvægt og subkutan fedtmasse (hovedsageligt på kroppen) er hovedårsagerne til forkortelse af leukocyt-telomerer. Det er endnu ukendt, hvordan metformin påvirker aldringsrelaterede gener og surrogatmarkører for aldring i den asiatisk-indiske befolkning.
Dette kliniske forsøg har til formål at evaluere effekterne af metforminbehandling på surrogatmarkører for aldring (leukocyt-telomerlængde og telomeraseaktivitet) i forbindelse med prædiabetes. Vi agter at sammenligne behandling med metformin i seks måneder versus placebo hos prædiabetiske personer. Vi vil vurdere surrogatmarkørerne for aldring (leukocyt-telomerlængde og telomeraseaktivitet) og ekspressionen af levetidsgenerne SIRT1, p66Shc, p53 og mTOR i perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) før og efter 6 måneders metforminbehandling.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Forskningsmetodologi og resultatmål:
- Klinisk historie og undersøgelse: Klinisk historie og blodtryk.
- Body mass Index: BMI vil blive beregnet ved hjælp af formlen vægt (kg)/højde (m2).
- Antropometrisk vurdering: Alle omkredse (talje, hofte, midthigh, midtarm og hals) og hudfolder (biceps, triceps, anterior axillær, subskapulær, suprailiac, lateral thorax og lår) målinger vil blive foretaget. Alle målingerne vil blive gentaget tre gange under samme position og betingelser.
Kropskomposition: Kropskomposition vil blive målt via multifrekvens bioelektrisk impedans (MF-BIA; InBody 770, Cerritos, CA, USA) Besøg-2 (Dag 90) Besøg-3 (Dag 180) Overholdelseskontrol Indrullering af prædiabetes personer (BMI>25kg/m2) (n=112) Undersøgelser: Fastende blodglukose, IGT (2t efter oral glukosebelastning (75g) og HBA1c Gruppe-I: Metformin Gruppe (n=56) Gruppe-II: Placebo Gruppe (n=56) Endelig analyse Målinger samme som i besøg 1 Baseline undersøgelser: Kliniske og kostprofil, blodtryk, antropometriske vurderinger [body mass index, omkredse (talje, hofte, midthigh, midtarm og hals) og hudfolder (biceps, triceps, subskapulær, suprailiac, lår, lateral thorax og læg)], kropsfedt, håndstyrke, glykæmisk og lipidprofil andre metaboliske parametre, fastende seruminsulin, C-peptid og HOMA-IR, leukocyt telomeraselængde og telomeraseaktivitet og genudtryk af SIRT1, mTOR, p53, p66Shc gener.
Randomisering: Besøg 1 (Dag 0) Screening Kost og motion (run in to uger) 5
- Håndstyrke: Grebstyrke vil blive målt ved hjælp af en Jamar Analogue Hand Dynamometer med deltagere siddende, deres albue ved siden af og bøjet til rette vinkler, og en neutral håndledsposition, dynamometerhåndtag position II og forsyning af støtte under dynamometeret.
- Biokemiske målinger: Blodprøven skal tages efter 12 timers natfasten, forsøgspersonen har spist normal kost i de foregående tre dage. En 75-g OGTT vil blive udført. Blodprøver skal analyseres for følgende; blodglukose, A1C, lipider, fastende insulin, C-peptid, Homeostasis Model Assessment (HOMA)- Insulin Resistance (IR), og HOMA- Beta (ß%) og serumglukagonniveauer.
- DNA-isolering og kvantificering: DNA vil blive adskilt fra perifere blodmononukleære celler ved hjælp af QIAamp DNA-ekstraktionskitset (Qiagen, Hilden, Tyskland) og vil blive opbevaret ved -20oC til fremtidige eksperimenter. Efter DNA-isolering vil DNA-prøverne blive kvantificeret og fortyndet til 50 ng/μL. Koncentrationen og kvaliteten af DNA vil begge blive målt ved hjælp af en nanodrop (Nanodrop Technologies, Wilmington, NC, USA) og prøver vil blive inkluderet til analyse alle vil have et optisk tæthedsforhold A 260/A280> 1,8. h) Måling af leukocyt telomerlængde: LTL vil blive analyseret med en kvantitativ polymerase chain reaction (qPCR) baseret teknik, der sammenligner telomer gentagelsessekvens kopital (T) med en reference enkeltkopi-gen kopital (S). Telomerlængden for hver prøve vil blive estimeret ved hjælp af telomer til enkeltkopi-gen forholdet (T/S forhold) med beregningen af ΔCt [Ct (telomer)/Ct(enkelt gen)]. T/S forhold for hver prøve (x) vil blive normaliseret til gennemsnittet T/S forhold af referenceprøven [2-(ΔCtx-ΔCtr) = 2-ΔΔCt], som vil blive brugt til standardkurven, både som referenceprøve og som valideringsprøve.
i) Genudtryk ved realtids PCR: Total RNA vil blive ekstraheret ved hjælp af et RNeasy Mini Kit, (QIAGEN) cDNA og syntetiseret med et iScript cDNA syntesekit (Bio-Rad, USA). Q-PCR assay vil blive udført i en Thermal Cycler (iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA). Primere for Sirt1, p66Shc, p53, og mTOR vil blive designet fra sekvenser afledt fra GenBank databasen ved hjælp af Primer 3 (Whitehead Institute, Massachusetts, USA) og Operon's Oligo software (Operon, California, USA), købt fra Eurofins MWG (Ebersberg, Tyskland). Den komparative tærskelcyklusmetode (ΔΔCq), der sammenligner forskelle i tærskelcyklusværdier mellem grupper, vil blive brugt til at opnå den relative foldændring af genudtryk.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
National Capital Territory of Delhi
-
New Delhi, National Capital Territory of Delhi, Indien, 110048
- Anoop misra
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Alder: 30-60 år Begge køn (mand og kvinde)
Diagnose af præ-diabetes, defineret som:
Nedsat fastende glukose (IFG): Fastende plasmaglukose 100-125 mg/dL OG/ELLER Nedsat glukosetolerance (IGT): 2-timers plasmaglukose 140-199 mg/dL efter 75 g oral glukosetolerancetest (OGTT)
IGT er obligatorisk (dvs. hver deltager skal have IGT, selvom IFG også er til stede)
Eksklusionskriterier:
Type 1 diabetes mellitus Type 2 diabetes mellitus Graviditet eller amning Hypoglykæmi (blodglukose <70 mg/dL) efter medicinering Akutte eller kroniske inflammatoriske sygdomme Immunologiske sygdomme (f.eks. autoimmunsygdomme) Tidligere organtransplantation Aktuel eller nylig steroidbehandling Ukontrolleret arteriel hypertension Kendt allergi eller intolerance over for metformin Stor operation eller kardiovaskulære hændelser (f.eks. myokardieinfarkt, apopleksi) inden for de sidste 3 måneder
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Tredobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: placebo i seks måneder
Efter en to-ugers indkøringsperiode med kost og motion vil forsøgspersonerne blive randomiseret til at modtage enten metformin (500 mg to gange dagligt efter måltider) eller et matchende placebo i seks måneder.
Alle deltagere vil månedligt overvåge faste- og postprandial blodsukker (efter morgenmad, efter frokost, efter aftensmad) hjemme ved hjælp af en glukosemåler.
Begge grupper vil føre dagbøger, hvor de registrerer tabletindtagelse og eventuelle glemte doser.
En tre-måneders medicinforsyning vil blive leveret ved hvert besøg, og tilbageværende tabletter tælles for at vurdere compliance.
|
En computer-genereret randomiseringssekvens vil blive oprettet af en uafhængig statistiker ved hjælp af et ubegrænset skema. Allokering vil blive skjult i serienumre, forseglede, uigennemsigtige konvolutter, der opbevares af personale uden for studiekontoret. Efter en to ugers diæt- og motionsindkøringsperiode vil forsøgspersonerne blive randomiseret til at modtage enten metformin (500 mg to gange dagligt) eller placebo i seks måneder. Deltagerne vil overvåge fastende og postprandial blodglukose månedligt hjemme. Medicinoverholdelse vil blive sporet gennem dagbøger og pilleoptællinger ved tre-måneders besøg. Overholdelse (mål ≥85 %) vil blive opretholdt gennem to-ugentlige telefonopkald (byområder), to-månedlige hjemmebesøg af sundhedsmedarbejdere (landdistrikter) og tre-månedlige motiverende sessioner.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Effekten af metformin-behandling på leukocyt-telomerlængde
Analyseret ved qPCR for T/S-forhold.
|
En computer-genereret randomiseringssekvens vil blive oprettet af en uafhængig statistiker ved hjælp af et ubegrænset skema. Allokering vil blive skjult i serienumre, forseglede, uigennemsigtige konvolutter, der opbevares af personale uden for studiekontoret. Efter en to ugers diæt- og motionsindkøringsperiode vil forsøgspersonerne blive randomiseret til at modtage enten metformin (500 mg to gange dagligt) eller placebo i seks måneder. Deltagerne vil overvåge fastende og postprandial blodglukose månedligt hjemme. Medicinoverholdelse vil blive sporet gennem dagbøger og pilleoptællinger ved tre-måneders besøg. Overholdelse (mål ≥85 %) vil blive opretholdt gennem to-ugentlige telefonopkald (byområder), to-månedlige hjemmebesøg af sundhedsmedarbejdere (landdistrikter) og tre-månedlige motiverende sessioner.
Andre navne:
Analyseret ved qPCR for T/S-forhold.
|
|
Eksperimentel: At evaluere effekterne af metforminbehandling på telomeraseaktivitet
Telomeraseaktivitet blev målt med ELISA-metoden
|
En computer-genereret randomiseringssekvens vil blive oprettet af en uafhængig statistiker ved hjælp af et ubegrænset skema. Allokering vil blive skjult i serienumre, forseglede, uigennemsigtige konvolutter, der opbevares af personale uden for studiekontoret. Efter en to ugers diæt- og motionsindkøringsperiode vil forsøgspersonerne blive randomiseret til at modtage enten metformin (500 mg to gange dagligt) eller placebo i seks måneder. Deltagerne vil overvåge fastende og postprandial blodglukose månedligt hjemme. Medicinoverholdelse vil blive sporet gennem dagbøger og pilleoptællinger ved tre-måneders besøg. Overholdelse (mål ≥85 %) vil blive opretholdt gennem to-ugentlige telefonopkald (byområder), to-månedlige hjemmebesøg af sundhedsmedarbejdere (landdistrikter) og tre-månedlige motiverende sessioner.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Udtryk af længerelevnegener SIRT1, p66Shc, p53 og mTOR
Forskerne vurderede udtrykket af længdelevnedsgenerne SIRT1, p66Shc, p53 og mTOR i mononukleære celler fra perifert blod (PBMCs) før og efter 6 måneders behandling med metformin.
|
En computer-genereret randomiseringssekvens vil blive oprettet af en uafhængig statistiker ved hjælp af et ubegrænset skema. Allokering vil blive skjult i serienumre, forseglede, uigennemsigtige konvolutter, der opbevares af personale uden for studiekontoret. Efter en to ugers diæt- og motionsindkøringsperiode vil forsøgspersonerne blive randomiseret til at modtage enten metformin (500 mg to gange dagligt) eller placebo i seks måneder. Deltagerne vil overvåge fastende og postprandial blodglukose månedligt hjemme. Medicinoverholdelse vil blive sporet gennem dagbøger og pilleoptællinger ved tre-måneders besøg. Overholdelse (mål ≥85 %) vil blive opretholdt gennem to-ugentlige telefonopkald (byområder), to-månedlige hjemmebesøg af sundhedsmedarbejdere (landdistrikter) og tre-månedlige motiverende sessioner.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Leukocyt telomeraselængde
Tidsramme: 06 måneder
|
Måling af leukocyt-telomerlængde: LTL blev analyseret ved hjælp af kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR), hvor telomer-gentagelsessekvensens kopital (T) blev sammenlignet med et referencesingle-kopi-gen (S).
Relative fold-ændringer i genudtryk vil blive bestemt ved hjælp af den komparative tærskelcyklusmetode (ΔΔCq), hvor forskelle i tærskelcyklusværdier mellem grupper sammenlignes.
|
06 måneder
|
|
Telomeraseaktivitet
Tidsramme: 06 måneder
|
Telomerase-aktivitet blev målt ved ELISA-metoden
|
06 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Expression of longevity genes SIRT1, p66Shc, p53 and mTOR
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Total RNA vil blive ekstraheret ved hjælp af et RNeasy Mini Kit (QIAGEN). cDNA vil blive syntetiseret med et iScript cDNA-syntesekit (Bio-Rad, USA).
Q-PCR-analyse vil blive udført i en Thermal Cycler (iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA).
Primere til Sirt1, p66Shc, p53 og mTOR vil blive designet ud fra sekvenser fra GenBank-databasen ved hjælp af Primer 3 (Whitehead Institute, Massachusetts, USA) og Operons Oligo-software (Operon, California, USA) og købt fra Eurofins MWG (Ebersberg, Tyskland).
Den komparative tærskelcyklusmetode (ΔΔCq), som sammenligner forskelle i tærskelcyklusværdier mellem grupper, vil blive anvendt til at opnå den relative fold-ændring i genekspression.
|
6 MÅNEDER
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vægt
Tidsramme: 06 måneder
|
Kropsvægten blev målt med en standard vægtemaskine
|
06 måneder
|
|
Højde
Tidsramme: 06 måneder
|
Højde blev målt med en standard højdeskala
|
06 måneder
|
|
Body Mass Index
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
BMI beregnes ved at dividere vægten i kilogram (kg) med højden i meter i anden potens (m²).
|
6 MÅNEDER
|
|
Omkredse
Tidsramme: 06 måneder
|
Måling af omkredse (talje, hofte, midt på låret, midt på armen og hals) blev målt med et fleksibelt, ikke-strækkeligt målebånd
|
06 måneder
|
|
Hudfoldstykkelse
Tidsramme: 06 måneder
|
Hudfolder (biceps, triceps, sub scapular, suprailiac, lår, lateral thoracic og læg) blev målt med hudfoldetang
|
06 måneder
|
|
Kropskomposition
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Målt via MF-BIA (InBody 770, CA, USA).
|
6 MÅNEDER
|
|
Håndstyrke
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
ssessed using a Jamar Dynamometer with elbows flexed.
|
6 MÅNEDER
|
|
Faste og 75g OGTT
Tidsramme: 6 MÅNEDER
|
Blodprøver blev indsamlet efter en 12-timers faste for en 75-g OGTT, med analyse af glukose
|
6 MÅNEDER
|
|
HAB1C
Tidsramme: 06 måneder
|
A1C blev udført af standardlaboratorium
|
06 måneder
|
|
Lipider
Tidsramme: 06 måneder
|
Lipider blev udført med RANDOX-kit
|
06 måneder
|
|
Insulin
Tidsramme: 06 måneder
|
Serum insulin målt ved ELISA-kit
|
06 måneder
|
|
C-peptid
Tidsramme: 06 måneder
|
C-peptid målt ved ELISA-kits
|
06 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 2.5/FCDOC/EC/HAO/2022-23
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Metformin, Prediabetes
-
Massachusetts General HospitalAfsluttetFastende glukose | Metformin respons | Tryptofan koncentration | Metformin koncentration | KosttolerabilitetForenede Stater
-
Xuanwu Hospital, BeijingMerck Serono Co., Ltd., China; Institute of Zoology, Chinese Academy of... og andre samarbejdspartnereRekrutteringAldring | MetforminKina
-
University of VirginiaAktiv, ikke rekrutterendeTræningskapacitet | MetforminForenede Stater
-
Weill Medical College of Cornell UniversityAgency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)AfsluttetTolerance | Metformin BivirkningForenede Stater
-
University of Southern DenmarkAfsluttetMetformin | Organisk kationtransportør 1 | KodeinDanmark
-
Al-Azhar UniversityAfsluttetØjeblikkelige tandimplantater | Knogletransplantation | Metformin GelEgypten
-
Tianjin Medical UniversityPeking University First Hospital; Peking Union Medical College Hospital; Zhongshan...RekrutteringUveitis | Metformin | GlukokortikoidKina
-
Dexa Medica GroupAfsluttetMetformin XR BE-undersøgelse i raske frivillige med enkelt- og multiple doserIndonesien
-
AstraZenecaAfsluttetBioækvivalens, log-transformeret AUCss og Cmax,ss værdier for saxagliptin og metforminForenede Stater
-
University of Southern DenmarkRegion of Southern DenmarkAfsluttetFarmakogenetik af MetforminDanmark
Kliniske forsøg med Metformin-behandling
-
Stanford UniversityNational Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)RekrutteringAutismespektrumforstyrrelse | AutismeForenede Stater
-
University of California, San DiegoNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) og andre samarbejdspartnereAfsluttet
-
Universidad Católica San Antonio de MurciaAfsluttetRygsmerte | Atletiske skader | Rygspænding Nedre rygSpanien
-
Stanford UniversityAfsluttetAutismespektrumforstyrrelseForenede Stater
-
Virginia Polytechnic Institute and State UniversityAfsluttetAutismespektrumforstyrrelseForenede Stater
-
Uşak UniversityAfsluttetLivskvalitet | Overholdelse af behandlingKalkun
-
The Cleveland ClinicTwin HealthAktiv, ikke rekrutterende
-
RANDUniversity of California, Los Angeles; Bill and Melinda Gates Foundation; Pathfinder InternationalAfsluttetFamilieplanlægningstjenesterForenede Stater
-
Stanford UniversityAfsluttetSocial Motivation Intervention for Children With Autism Spectrum Disorder: Improving Peer InitiationAutismespektrumforstyrrelseForenede Stater
-
Yale UniversitySimons FoundationAfsluttet