프레디어비티스에서의 메트포르민과 분자적 노화
북인도인들에서 당뇨병 전 단계를 가진 개인들을 대상으로 한 무작위 대조군 임상시험: 노화의 대체 지표(백혈구 텔로미어 길이와 텔로머라제 활성)와 장수 유전자 발현(Sirtuin 1, p66Shc, p53, 포유류 라파마이신 표적 단백질)에 대한 메트포민 치료의 효과
2형 당뇨병(T2DM)의 발병률과 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있습니다. 당뇨병의 세계적 유병률은 1980년 이후 성인 인구에서 4.7%에서 8.5%로 증가하여 거의 두 배가 되었습니다. 아시아 인도인은 모든 주요 민족 그룹 중에서 전당뇨(10.3%)와 2형 당뇨병(T2DM)(8.8%)의 발병률이 가장 높은 편에 속하며, 이 인구 집단에서는 전당뇨에서 당뇨병으로의 진행이 더 빠르게 발생합니다.
메트포민은 전당뇨에서 명백한 당뇨병으로의 진행을 효과적으로 예방하는 것으로 나타났습니다. 더 나아가, 메트포민은 mTOR에 의해 조절되는 항노화 경로를 통해 동물 모델에서 수명을 연장시킵니다. 메트포민은 또한 Sirtuin-1(SIRT1) 발현을 직접 자극하여 고혈당 손상으로부터 내피세포를 보호하는 것으로 나타났습니다. SIRT1은 SIRT1 하위 표적인 FoxO1과 p53/p21을 조절함으로써 대사와 장수에 관여하는 탈아세틸화 효소입니다. SIRT1과 라파마이신의 포유류 표적(mTOR)이 세포 대사와 장수 프로그램을 연결하는 네트워크를 형성한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.
메트포민과 장수 간의 관계를 탐구한 연구는 단 하나만 존재합니다. 이전 연구는 이탈리아의 전당뇨 환자(n, 38)를 대상으로 단일 맹검 무작위 위약 대조 시험을 실시하여 메트포민 1500mg/일(n, 19) 또는 위약(n, 19)을 2개월간 투여했습니다. 그들은 메트포민 사용이 인슐린 민감도와 대사 지표, SIRT1 유전자/단백질 발현 및 SIRT1 프로모터 염색질 접근성을 유의하게 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 또한 메트포민 사용이 mTOR 유전자 발현을 증가시키고 동시에 p70S6K 인산화를 감소시키며 혈장 N-글리칸 프로필을 변화시킨다는 것을 입증했습니다. 이 저자들은 전당뇨 환자에서 메트포민이 동물 모델에서 장수를 조절하는 것으로 나타난 효과 경로를 개선한다고 결론지었습니다.
연구자들은 최근 북인도 출신의 797명의 전당뇨 여성(그 중 492명이 비만)을 대상으로 연구를 수행했습니다. 이 연구에서 연구자들은 연령, 비만 및 피하 지방(주로 몸통)이 백혈구 텔로미어 단축의 주요 원인이라고 보고했습니다. 메트포민이 아시아 인도인 인구에서 노화 관련 유전자와 노화의 대리 표지자에 어떻게 영향을 미치는지는 아직 알려지지 않았습니다.
이 임상 시험은 전당뇨 상태에서 메트포민 치료가 노화의 대리 표지자(백혈구 텔로미어 길이와 텔로머레이즈 활성)에 미치는 영향을 평가하는 것을 목표로 합니다. 우리는 전당뇨 환자를 대상으로 6개월간의 메트포민 치료와 위약 치료를 비교할 계획입니다. 우리는 메트포민 치료 6개월 전후에 말초혈액단핵구(PBMCs)에서 노화의 대리 표지자(백혈구 텔로미어 길이와 텔로머레이즈 활성)와 장수 유전자 SIRT1, p66Shc, p53 및 mTOR의 발현을 평가할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
연구 방법론 및 결과 측정:
- 임상 병력 및 검사: 임상 병력 및 혈압.
- 체질량 지수: 체질량 지수는 체중(kg)/키(m²) 공식을 사용하여 계산됩니다.
- 인체 계측 평가: 모든 둘레(허리, 엉덩이, 허벅지 중간, 팔 중간, 목)와 피부 주름 두께(이두근, 삼두근, 겨드랑이 앞, 견갑골 아래, 장골 위, 옆가슴, 허벅지) 측정이 이루어집니다. 모든 측정은 동일한 위치와 조건에서 세 번 반복됩니다.
체성분: 체성분은 다중 주파수 생체 전기 임피던스(MF-BIA; InBody 770, Cerritos, CA, USA)를 통해 측정됩니다. 방문 2(90일차) 방문 3(180일차) 순응도 확인 당뇨병 전단계 대상자(BMI>25kg/m²) 등록(n=112) 검사: 공복 혈당, 내당능 장애(경구 포도당 부하(75g) 2시간 후) 및 HBA1c 그룹 I: 메트포민 그룹(n=56) 그룹 II: 위약 그룹(n=56) 최종 분석 방문 1과 동일한 측정 기준선 검사: 임상 및 식이 프로필, 혈압, 인체 계측 평가[체질량 지수, 둘레(허리, 엉덩이, 허벅지 중간, 팔 중간, 목) 및 피부 주름 두께(이두근, 삼두근, 견갑골 아래, 장골 위, 허벅지, 옆가슴, 종아리)], 체지방, 악력 근력, 혈당 및 지질 프로필 기타 대사 매개변수, 공복 혈청 인슐린, C-펩타이드 및 HOMA-IR, 백혈구 텔로머라아제 길이와 텔로머라아제 활성 및 SIRT1, mTOR, p53, p66Shc 유전자의 유전자 발현.
무작위 배정: 방문 1(0일차) 선별 식이 및 운동(2주간 실행) 5
- 악력 근력: Jamar 아날로그 악력계를 사용하여 참가자가 앉은 자세에서 팔꿈치를 옆구리에 붙이고 직각으로 구부리고 손목을 중립 위치로 하여 악력계 손잡이 위치 II로 악력계 아래에 지지를 제공하면서 악력을 측정합니다.
- 생화학적 측정: 혈액 샘플은 12시간 공복 후, 대상자가 이전 3일 동안 정상 식이를 섭취한 후 채취됩니다. 75g 경구 당부하 검사가 수행됩니다. 혈액 샘플은 다음을 분석합니다: 혈당, A1C, 지질, 공복 인슐린, C-펩타이드, 항상성 모델 평가(HOMA)- 인슐린 저항성(IR), HOMA- 베타(β%) 및 혈청 글루카곤 수치.
- DNA 분리 및 정량: DNA는 QIAamp DNA 추출 키트(Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 말초 혈액 단핵구에서 분리되며, 향후 실험을 위해 -20°C에 보관됩니다. DNA 분리 후, DNA 샘플은 정량화되고 50 ng/μL로 희석됩니다. DNA의 농도와 품질은 나노드롭(Nanodrop Technologies, Wilmington, NC, USA)을 사용하여 모두 측정되며, 분석에 포함될 샘플은 모두 광학 밀도 비율 A 260/A280> 1.8을 가집니다. h) 백혈구 텔로미어 길이 측정: LTL은 텔로미어 반복 서열 복사본 수(T)와 기준 단일 복사 유전자 복사본 수(S)를 비교하는 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 기반 기술로 분석됩니다. 각 샘플의 텔로미어 길이는 텔로미어 대 단일 복사 유전자 비율(T/S 비율)을 사용하여 ΔCt [Ct(텔로미어)/Ct(단일 유전자)] 계산으로 추정됩니다. 각 샘플(x)의 T/S 비율은 기준 샘플의 평균 T/S 비율로 정규화됩니다[2-(ΔCtx-ΔCtr) = 2-ΔΔCt], 이는 표준 곡선을 위해 기준 샘플과 검증 샘플 모두로 사용됩니다.
i) 실시간 PCR에 의한 유전자 발현: 총 RNA는 RNeasy Mini Kit(QIAGEN)로 추출되며, cDNA는 iScript cDNA 합성 키트(Bio-Rad, USA)로 합성됩니다. Q-PCR 분석은 Thermal Cycler(iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA)에서 수행됩니다. Sirt1, p66Shc, p53, mTOR에 대한 프라이머는 GenBank 데이터베이스의 서열에서 Primer 3(Whitehead Institute, Massachusetts, USA)와 Operon의 Oligo 소프트웨어(Operon, California, USA)를 사용하여 설계되며, Eurofins MWG(Ebersberg, Germany)에서 구매합니다. 그룹 간 역치 주기 값의 차이를 비교하는 비교 역치 주기 방법(ΔΔCq)을 사용하여 유전자 발현의 상대적 배수 변화를 얻습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
National Capital Territory of Delhi
-
New Delhi, National Capital Territory of Delhi, 인도, 110048
- Anoop misra
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
연령: 30-60세 양성(남성 및 여성)
당뇨병 전단계 진단, 정의:
공복혈당장애(IFG): 공복 혈장 포도당 100-125 mg/dL 및/또는 내당능장애(IGT): 75g 경구 포도당 부하 검사(OGTT) 후 2시간 혈장 포도당 140-199 mg/dL
IGT는 필수 사항입니다(즉, IFG도 존재하는 경우에도 모든 참가자는 IGT를 가져야 함)
제외 기준:
제1형 당뇨병 제2형 당뇨병 임신 또는 수유 약물 복용 후 저혈당(혈당 <70 mg/dL) 급성 또는 만성 염증성 질환 면역 질환(예: 자가면역 질환) 장기 이식 병력 현재 또는 최근 스테로이드 요법 조절되지 않은 동맥성 고혈압 메트포민에 대한 알레르기 또는 불내성 병력 지난 3개월 이내 주요 수술 또는 심혈관 사건(예: 심근 경색, 뇌졸중)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 6개월간의 플라세보
2주간의 식이 및 운동 준비 기간 후, 피험자들은 무작위로 메트포민(식후 1일 2회 500mg) 또는 대조 위약을 6개월 동안 투여받게 됩니다.
모든 참가자는 집에서 혈당 측정기를 사용하여 공복 및 식후 혈당(아침 식사 후, 점심 식사 후, 저녁 식사 후)을 매월 모니터링합니다.
두 그룹 모두 정제 복용량과 누락된 복용량을 기록하는 일일 일지를 유지합니다.
각 방문 시 3개월 분의 약물 공급이 제공되며, 남은 정제를 세어 순응도를 평가합니다.
|
독립 통계학자가 제한 없는 방식으로 컴퓨터 생성 무작위 순서를 작성합니다. 배정은 연구 외부 사무실 직원이 보관하는 일련번호가 매겨지고 밀봉된 불투명 봉투에 숨겨집니다. 2주간의 식이 및 운동 적응 기간 후, 피험자들은 6개월 동안 메트포르민(500mg 하루 두 번) 또는 위약을 받도록 무작위 배정됩니다. 참가자들은 매월 공복 및 식후 혈당을 집에서 모니터링합니다. 약물 순응도는 일일 일지와 3개월 방문 시 알약 개수를 통해 추적됩니다. 순응도(목표 ≥85%)는 격주 전화 통화(도시 지역), 보건 요원의 격월 가정 방문(농촌 지역), 3개월마다의 동기 부여 세션을 통해 유지됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 메트포민 치료가 백혈구 텔로미어 길이에 미치는 영향
T/S 비율에 대한 qPCR 분석.
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독립 통계학자가 제한 없는 방식으로 컴퓨터 생성 무작위 순서를 작성합니다. 배정은 연구 외부 사무실 직원이 보관하는 일련번호가 매겨지고 밀봉된 불투명 봉투에 숨겨집니다. 2주간의 식이 및 운동 적응 기간 후, 피험자들은 6개월 동안 메트포르민(500mg 하루 두 번) 또는 위약을 받도록 무작위 배정됩니다. 참가자들은 매월 공복 및 식후 혈당을 집에서 모니터링합니다. 약물 순응도는 일일 일지와 3개월 방문 시 알약 개수를 통해 추적됩니다. 순응도(목표 ≥85%)는 격주 전화 통화(도시 지역), 보건 요원의 격월 가정 방문(농촌 지역), 3개월마다의 동기 부여 세션을 통해 유지됩니다.
다른 이름들:
T/S 비율을 위해 qPCR로 분석되었습니다.
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실험적: 메트포르민 치료가 텔로머레이스 활성에 미치는 영향을 평가하기 위해
텔로머레이즈 활성은 ELISA 방법으로 수행되었습니다
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독립 통계학자가 제한 없는 방식으로 컴퓨터 생성 무작위 순서를 작성합니다. 배정은 연구 외부 사무실 직원이 보관하는 일련번호가 매겨지고 밀봉된 불투명 봉투에 숨겨집니다. 2주간의 식이 및 운동 적응 기간 후, 피험자들은 6개월 동안 메트포르민(500mg 하루 두 번) 또는 위약을 받도록 무작위 배정됩니다. 참가자들은 매월 공복 및 식후 혈당을 집에서 모니터링합니다. 약물 순응도는 일일 일지와 3개월 방문 시 알약 개수를 통해 추적됩니다. 순응도(목표 ≥85%)는 격주 전화 통화(도시 지역), 보건 요원의 격월 가정 방문(농촌 지역), 3개월마다의 동기 부여 세션을 통해 유지됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 장수 유전자 SIRT1, p66Shc, p53 및 mTOR의 발현
연구자들은 메트포민 치료 6개월 전후에 말초혈액 단핵세포(PBMCs)에서 장수 유전자인 SIRT1, p66Shc, p53 및 mTOR의 발현을 평가했습니다.
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독립 통계학자가 제한 없는 방식으로 컴퓨터 생성 무작위 순서를 작성합니다. 배정은 연구 외부 사무실 직원이 보관하는 일련번호가 매겨지고 밀봉된 불투명 봉투에 숨겨집니다. 2주간의 식이 및 운동 적응 기간 후, 피험자들은 6개월 동안 메트포르민(500mg 하루 두 번) 또는 위약을 받도록 무작위 배정됩니다. 참가자들은 매월 공복 및 식후 혈당을 집에서 모니터링합니다. 약물 순응도는 일일 일지와 3개월 방문 시 알약 개수를 통해 추적됩니다. 순응도(목표 ≥85%)는 격주 전화 통화(도시 지역), 보건 요원의 격월 가정 방문(농촌 지역), 3개월마다의 동기 부여 세션을 통해 유지됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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백혈구 텔로머레이스 길이
기간: 06개월
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백혈구 텔로미어 길이 측정: LTL은 정량적 중합효소 연쇄반응(qPCR)을 사용하여 분석되었으며, 텔로미어 반복 서열 복사수(T)와 기준 단일 복사 유전자(S)를 비교하였습니다.
유전자 발현의 상대적 배수 변화는 비교 임계값 주기 방법(ΔΔCq)을 사용하여 결정되며, 이는 그룹 간 임계값 주기 값의 차이를 비교합니다.
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06개월
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텔로머레이스 활성
기간: 06개월
|
텔로머레이즈 활성은 ELISA 방법으로 측정되었습니다
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06개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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장수 유전자 SIRT1, p66Shc, p53 및 mTOR의 발현
기간: 6개월
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총 RNA는 aRNeasy Mini Kit (QIAGEN)를 사용하여 추출되고, cDNA는 iScript cDNA 합성 키트 (Bio-Rad, USA)로 합성됩니다.
Q-PCR 분석은 Thermal Cycler (iCycler iQ5, Bio-Rad, Hercules, CA)에서 수행됩니다.
Sirt1, p66Shc, p53 및 mTOR에 대한 프라이머는 GenBank 데이터베이스에서 유래된 서열을 기반으로 Primer 3 (Whitehead Institute, Massachusetts, USA) 및 Operon의 Oligo 소프트웨어 (Operon, California, USA)를 사용하여 설계되며, Eurofins MWG (Ebersberg, Germany)에서 구매됩니다.
그룹 간 임계값 사이클 값의 차이를 비교하는 비교 임계값 사이클 방법 (ΔΔCq)을 사용하여 유전자 발현의 상대적 배수 변화를 얻습니다.
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6개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
체중
기간: 06개월
|
체중은 표준 체중계로 측정되었습니다
|
06개월
|
|
키
기간: 06개월
|
키는 표준 키 측정 도구로 측정되었습니다.
|
06개월
|
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체질량 지수
기간: 6개월
|
체질량지수(BMI)는 체중(kg)을 키의 제곱(m²)으로 나누어 계산합니다.
|
6개월
|
|
둘레
기간: 06개월
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둘레(허리, 엉덩이, 허벅지 중간, 팔 중간, 목)는 신축성이 없는 유연한 줄자로 측정하였습니다
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06개월
|
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피부주름 두께
기간: 06개월
|
피부 두께(이두근, 삼두근, 견갑골 하부, 장골 상부, 허벅지, 흉곽 외측 및 종아리)는 피부 두께 캘리퍼스를 사용하여 측정되었습니다
|
06개월
|
|
체성분
기간: 6개월
|
MF-BIA(InBody 770, CA, USA)를 통해 측정되었습니다.
|
6개월
|
|
악력 근육 강도
기간: 6개월
|
팔꿈치를 구부린 상태에서 Jamar Dynamometer를 사용하여 평가되었습니다.
|
6개월
|
|
공복 및 75g 경구 당부하 검사
기간: 6개월
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혈액 샘플은 75g 경구 당부하 검사를 위해 12시간 공복 후 채취되어, 포도당을 분석했습니다.
|
6개월
|
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HAB1C
기간: 06개월
|
A1C는 표준 실험실에서 수행되었습니다.
|
06개월
|
|
지질
기간: 06개월
|
지질은 RANDOX 키트로 분석되었습니다
|
06개월
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|
인슐린
기간: 06개월
|
ELISA 키트로 측정한 혈청 인슐린
|
06개월
|
|
C-펩타이드
기간: 06개월
|
ELISA 키트를 통한 C-펩타이드 검사
|
06개월
|
공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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