Effekt og sikkerhet av BV100 pluss lav dose Polymyxin B mot Colistin pluss høy dose Ampicillin/Sulbactam hos pasienter med sykehuservervet eller respiratorassosiert bakteriell lungebetennelse forårsaket av Carbapenem-resistent Acinetobacter Baumannii-calcoaceticus kompleks (RIV-TARGET)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal medisinsk behandling.
   Hvis tillatt av lokale lands- og institusjonsspesifikke retningslinjer, kan surrogatsamtykke/bruk av en juridisk autorisert representant gis.
   Alternativt kan beslutningen tas i henhold til prosedyren tillatt av lokal lov og institusjonelle standardprosedyrer.
   Hvis en pasient gjenvinner bevisstheten mens han/hun er i studien, og etter forskerens skjønn er pasienten i stand til å lese, vurdere, forstå og ta sin egen beslutning om å delta i studien, kan pasienten samtykke til å fortsette deltakelsen.
   I slike tilfeller må pasienten gis nytt samtykke.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter, ≥ 18 og ≤ 82 år på tidspunktet for signering av informert samtykke.
3. En bekreftet diagnose av HABP eller VABP som krever behandling med intravenøse antibiotika etter forskerens skjønn.

4. Høy sannsynlighet for lungebetennelse (HABP eller VABP) forårsaket av ABC som en enkelt patogen, eller som en del av en polymikrobiell infeksjon basert på bevis fra hurtigtest fra en prøve innsamlet innen 48 timer før randomisering, OG en av følgende:

   1. Har mottatt ikke mer enn 48 timer med potensielt aktiv antimikrobiell behandling mot CRABC før første dose av studiemedikamentet; ELLER
   2. Klinisk mislykkes med tidligere behandlingsregimer (dvs. klinisk forverring eller manglende bedring etter minst 48 timers antibiotikabehandling).
5. En APACHE II < 30 eller qSOFA-poengsum ≥ 2 ved screening.
6. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ svært sensitiv urin- eller serumgraviditetstest før randomisering.
   Deltakende kvinner i fruktbar alder må være villige til å konsekvent bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra screening til minst 30 dager etter administrering av siste dose av studiemedikamentet.
7. Diagnostisert med HABP eller VABP

Eksklusjonskriterier:

1. Kun for del A, pasienter med en infeksjon kjent for å være resistent mot kolistin, med en kjent intoleranse for polymyxiner, eller som tar noe legemiddel som hindrer dem i å motta polymyxiner.
2. Bevis på aktiv samtidig lungebetennelse som krever ytterligere antimikrobiell behandling forårsaket av f.eks. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystis jirovecii, Aspergillus spp, respiratorisk syncytialvirus, influensa- og parainfluenzavirus, Midtøsten-respiratorisk syndrom koronavirus, mykobakterier, mucormykose.

3. Noen av følgende helsetilstander:

   1. Lungesykdom som hindrer evaluering av terapeutisk respons.
   2. Pleuraempyem (unntak: akseptabelt hvis drenering skjer innen 24 timer etter screening og pasienten forventes behandlet på ≤ 14 dager).
   3. Fast organ transplantasjon innen 6 måneder før randomisering.
   4. Bevis på dyp infeksjon, f.eks. Gram-negativ osteomyelitt, eller meningitt som krever langvarig terapi.
   5. Akutt infeksiøs endokarditt forårsaket av Gram-positive bakterier som krever akutt behandling/akutt indikasjon for kirurgi, eller pasienter der kirurgi er kontraindisert på grunn av forbudende risiko for kirurgi på grunn av komorbiditeter.
   6. Kirurgiske sårinfeksjoner som krever ytterligere kirurgisk behandling f.eks. sårlukking, fjernelse av dren.
   7. Peritonitt.
   8. Ikke-fjernbar implanterbar enhet eller linje antatt å være kilden til ABC-infeksjonen.
   9. Kjent eller mistenkt nevropati eller nevromuskulær sykdom.
   10. Human immunsviktvirusinfeksjon.
   11. Kronisk immunsuppresjon på grunn av legemidler og/eller underliggende sykdom
4. Bronkial obstruksjon eller historie med postobstruktiv lungebetennelse (dette ekskluderer ikke pasienter med lungebetennelse som har en underliggende kronisk obstruktiv lungesykdom).
5. Pasienter klassifisert under nytteforbud, som bestemt av medisinsk team, som indikerer mangel på potensial for nytte av intervensjon eller pasienter som er permanente beboere i langtidspleieinstitusjoner og er vurdert av det kliniske teamet som mottar palliativ eller komfortfokusert pleie.
6. Vedvarende sjokk med vedvarende hypotensjon som krever vasopressorer for å opprettholde gjennomsnittlig arterielt trykk ≥ 65 mmHg
7. Diagnose av respirator-assosiert trakebronkitt.
8. Manglende evne til å gi tilstrekkelige respiratoriske prøver for dyrking.
9. Mottatt mer enn 48 timer med potensielt aktiv behandling mot CRABC før første dose av studiemedikamentet.
10. Kjent eller mistenkt allergi mot polymyxin, rifabutin, kolistin, ampicillin/sulbaktam, meropenem eller deres hjelpestoffer.
11. Akutt graft-versus-host sykdom (grad ≥ 3).
12. Behov for fortsatt behandling med probenecid, metotreksat, ganciklovir, valproinsyre eller divalproex natrium under studien.
13. Behov ved tidspunktet for randomisering av en hvilken som helst grunn, eller sannsynligvis behov under pasientens deltakelse i studien (fra randomisering gjennom EoS-besøket), for ytterligere systemisk Gram-negativ antimikrobiell terapi potensielt aktiv mot CRABC.
14. Forventet overlevelse < 72 timer eller en Ikke-gjenopplive-ordre.
15. Brannskader > 40 % av total kroppsoverflateareal.
16. Tilstedeværelse av neutropeni (absolutt neutrofilantall < 1500/mm³) hentet fra et lokalt laboratorium ved screening, eller forventet neutropeni med absolutt neutrofilantall < 1500 celler/mm³.
17. Alvorlig nyresykdom definert som estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) i henhold til Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel (MDRD eGFR) < 30 mL/min/1,73 m², eller behov for peritonealdialyse, hemodialyse, hemofiltrering, eller urinproduksjon < 20 mL/time over en 24-timers periode.

18. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3× øvre normalgrense (ULN) OG totalt bilirubin > 2×ULN ved screening (ved bruk av lokale laboratorieverdier); eller Child Pugh klasse C hos pasienter med kronisk leverfunksjonsnedsettelse.
    Bevis på betydelig leversykdom eller dysfunksjon, inkludert kjent akutt viral hepatitt, levercirrhose, leversvikt, kronisk ascites, eller hepatisk encefalopati.
    Merk: Pasienter med AST eller ALT opp til 5×ULN er kvalifisert hvis disse forhøyningene er akutte og er dokumentert som direkte relatert til den infeksiøse prosessen som behandles.

19. Forskerens mening om klinisk signifikant EKG-funn som nye iskemiske endringer, infarkt, eller ventrikulær arytmi med umiddelbart potensial for dødelig utfall, bradykardi ikke korrigert av pacemaker eller medikament, eller, før den nåværende infeksjonen, en historie med New York Heart Association klasse IV hjertesvikt definert som alvorlige begrensninger - opplever symptomer selv i hvile, hovedsakelig sengeliggende pasienter, innen 1 år.
20. Unormal QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved Fridericia-formelen (QTcF): > 500 ms bekreftet med gjentatt EKG.
21. Hjerneslag (iskemisk eller intrakerebral blødning) innen 10 dager før randomisering eller forventet overlevelse fra hjerneslag < 28 dager eller Glasgow Coma Scale poengsum 3 uten håp om forbedring.
22. Kvinner som er gravide eller ammer.
23. Pasienter som for tiden er påmeldt eller ikke har fullført, i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, en annen undersøkelsesenhet eller legemiddelstudie, eller de som mottar andre undersøkelsesmidler.
24. Ikke i stand eller ikke villig, etter forskerens mening, til å følge hele studioprotokollen.