Effekt och säkerhet av BV100 plus lågdos polymyxin B jämfört med kolistin plus högdos ampicillin/sulbactam hos patienter med sjukhusförvärvad eller respiratorassocierad bakteriell pneumoni orsakad av karbapenemresistent Acinetobacter Baumannii-calcoaceticus-komplex (RIV-TARGET)

Inklusionskriterier:

1. Ge skriftligt informerat samtycke före alla studieprocedurer som inte ingår i normal medicinsk vård. Om tillåtet enligt lokala lands- och institutionsspecifika riktlinjer kan surrogatsamtycke/användning av en lagligt behörig företrädare lämnas. Alternativt kan beslutet fattas enligt den procedur som tillåts av lokal lag och institutionella standardoperativa procedurer. Om en patient återfår medvetandet under studien och enligt utredarens bedömning kan patienten läsa, bedöma, förstå och fatta sitt eget beslut om att delta i studien, kan patienten samtycka till att fortsätta deltagandet. I sådana fall måste patienten om-samtycka.
2. Manliga eller kvinnliga patienter, ≥ 18 och ≤ 82 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.
3. En bekräftad diagnos av HABP eller VABP som kräver behandling med IV-antibiotika enligt utredarens bedömning.

4. Hög sannolikhet för pneumoni (HABP eller VABP) orsakad av ABC som ensam patogen, eller som del av en polymikrobiell infektion baserat på bevis från RDT från ett prov insamlat inom 48 timmar före randomisering, OCH en av följande:

   1. Har inte fått mer än 48 timmar potentiellt aktiv antimikrobiell behandling mot CRABC före den första dosen av studieläkemedlet; ELLER
   2. Kliniskt misslyckas med tidigare behandlingsregimer (dvs. klinisk försämring eller bristande förbättring efter minst 48 timmars antibiotikabehandling).
5. En APACHE II < 30 eller qSOFA-poäng ≥ 2 vid screening.
6. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt högkäntligt urin- eller serumgraviditetstest före randomisering. Deltagande kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att konsekvent använda en mycket effektiv preventivmetod från screening till minst 30 dagar efter administration av den sista dosen av studieläkemedlet.
7. Diagnostiserad med HABP eller VABP

Exklusionskriterier:

1. Endast för del A, patienter med en infektion som är känd för att vara resistent mot colistin, med känd intolerans mot polymyxiner, eller som tar något läkemedel som förhindrar dem från att få polymyxiner.
2. Bevis på aktiv samtidig pneumoni som kräver ytterligare antimikrobiell behandling orsakad av t.ex. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus spp, respiratoriskt syncytialt virus, influensa- och parainfluensavirus, Middle East respiratory syndrome coronavirus, mykobakterier, mukormykos.

3. Något av följande hälsotillstånd:

   1. Lungsjukdom som hindrar utvärdering av ett terapeutiskt svar.
   2. Pleuraempyem (undantag: acceptabelt om dränering sker inom 24 timmar efter screening och patienten förväntas behandlas på ≤ 14 dagar).
   3. Fast organ transplantation inom 6 månader före randomisering.
   4. Bevis på djup infektion, t.ex. gramnegativ osteomyelit, eller meningit som kräver långvarig terapi.
   5. Akut infektiv endokardit orsakad av grampositiva bakterier som kräver akut behandling/akut kirurgisk indikation, eller patienter där kirurgi är kontraindicerat på grund av förbjudet kirurgiriskt risk på grund av komorbiditeter.
   6. Kirurgiska sårinfektioner som kräver ytterligare kirurgisk hantering t.ex. sårstängning, dräneringsborttagning.
   7. Peritonit.
   8. Oavlägsningsbar implanterbar anordning eller linje som tros vara källan till ABC-infektionen.
   9. Känd eller misstänkt neuropati eller neuromuskulär sjukdom.
   10. Infektion med humant immunbristvirus.
   11. Kronisk immunosuppression på grund av läkemedel och/eller underliggande sjukdom
4. Bronkial obstruktion eller en historia av postobstruktiv pneumoni (detta utesluter inte patienter med pneumoni som har en underliggande kronisk obstruktiv lungsjukdom).
5. Patienter klassificerade under onödig vård, enligt medicinteamets bedömning, vilket indikerar brist på potential för nytta av intervention, eller patienter som är permanenta boende på långvårdsinrättningar och har bedömts av det kliniska teamet som får palliativ eller komfortfokuserad vård.
6. Bestående chock med ihållande hypotoni som kräver vasopressorer för att upprätthålla ett medelartärtryck ≥ 65 mmHg
7. Diagnos av ventilatorassocierad trakeobronkit.
8. Oförmåga att tillhandahålla korrekta respiratoriska prover för odling.
9. Fått mer än 48 timmar potentiellt aktiv behandling mot CRABC före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Känd eller misstänkt allergi mot polymyxin, rifabutin, colistin, ampicillin/sulbactam, meropenem eller deras hjälpämnen.
11. Akut graft-versus-host-sjukdom (grad ≥ 3).
12. Behov för fortsatt behandling med probenecid, metotrexat, ganciklovir, valproinsyra eller divalproexnatrium under studien.
13. Behov vid tidpunkten för randomisering av någon anledning, eller sannolikt att behöva under patientens deltagande i studien (från randomisering genom EoS-besöket), för ytterligare systemisk gramnegativ antimikrobiell terapi potentiellt aktiv mot CRABC.
14. Förväntad överlevnad < 72 timmar eller en Do Not Resuscitate-order.
15. Brännskador > 40 % av totala kroppsytan.
16. Närvaro av neutropeni (absolut neutrofilantal < 1500/mm3) erhållet från ett lokalt laboratorium vid screening, eller förväntad neutropeni med absolut neutrofilantal < 1500 celler/mm3.
17. Svår njursjukdom definierad som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) enligt Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel (MDRD eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2, eller behov av peritonealdialys, hemodialys, hemofiltrering, eller en urinproduktion < 20 mL/timme över en 24-timmarsperiod.

18. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 3× övre referensgräns (ULN) OCH totalt bilirubin > 2×ULN vid screening (använd lokala laboratorievärden); eller Child Pugh klass C hos patienter med kronisk leverfunktionsnedsättning. Bevis på signifikant leversjukdom eller dysfunktion, inklusive känd akut viral hepatit, levercirros, leversvikt, kronisk ascites eller hepatisk encefalopati.

    Obs: Patienter med AST eller ALT upp till 5×ULN är berättigade om dessa förhöjningar är akuta och är dokumenterade som direkt relaterade till den infektionsprocess som behandlas.

19. Utredarens åsikt om kliniskt signifikant EKG-fynd såsom nya ischemiska förändringar, infarkt eller ventrikulär arytmi med omedelbar potential för dödligt utfall, bradykardi som inte korrigeras av pacemaker eller medicinering, eller, före den nuvarande infektionen, en historia av New York Heart Association klass IV hjärtsvikt definierad som svåra begränsningar - upplever symptom även i vila, mestadels sängbundna patienter, inom 1 år.
20. Onormalt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF): > 500 ms bekräftat med upprepad EKG.
21. Stroke (ischemisk eller intracerebral blödning) inom 10 dagar före randomisering eller förväntad överlevnad från stroke < 28 dagar eller Glasgow Coma Scale-poäng 3 utan hopp om förbättring.
22. Kvinnor som är gravida eller ammar.
23. Patienter som för närvarande är registrerade i eller inte har slutfört, under de senaste 30 dagarna eller 5 halveringstider, vilket som är längre, en annan utredande anordnings- eller läkemedelsstudie eller de som får andra utredande ämnen.
24. Oförmåga eller ovilja, enligt utredarens åsikt, att följa hela studieprotokollet.