Eficacia y Seguridad de BV100 más Polimixina B en Dosis Baja versus Colistina más Ampicilina/Sulbactam en Dosis Alta en Pacientes con Neumonía Bacteriana Asociada al Hospital o Asociada al Ventilador Debida al Complejo Acinetobacter Baumannii-calcoaceticus Resistente a Carbapenémicos (RIV-TARGET)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal. Si lo permiten las directrices específicas del país local y de la institución, se puede proporcionar el consentimiento sustituto/el uso de un representante legalmente autorizado. Alternativamente, la decisión puede tomarse de acuerdo con el procedimiento permitido por la ley local y los Procedimientos Operativos Estándar de la institución. Si un paciente recupera la conciencia durante el estudio y, según el criterio del investigador, el paciente puede leer, evaluar, comprender y tomar su propia decisión de participar en el estudio, el paciente puede aceptar continuar su participación. En tales casos, se debe obtener nuevamente el consentimiento del paciente.
2. Pacientes de sexo masculino o femenino, ≥ 18 y ≤ 82 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
3. Diagnóstico confirmado de HABP o VABP que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos según el criterio del investigador.

4. Alta probabilidad de neumonía (HABP o VABP) debida a ABC como patógeno único, o miembro de una infección polimicrobiana, basándose en evidencia de una prueba de diagnóstico rápido (RDT) de una muestra recolectada dentro de las 48 horas previas a la aleatorización, Y uno de los siguientes:

   1. Ha recibido no más de 48 horas de tratamiento antimicrobiano potencialmente activo contra CRABC antes de la primera dosis del fármaco del estudio; O
   2. Está experimentando un fracaso clínico de los regímenes de tratamiento previos (es decir, deterioro clínico o falta de mejoría después de al menos 48 horas de tratamiento con antibióticos).
5. Un APACHE II < 30 o una puntuación qSOFA ≥ 2 en la selección.
6. Las mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero altamente sensible negativa antes de la aleatorización. Las mujeres participantes con potencial de embarazo deben estar dispuestas a utilizar consistentemente un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección hasta al menos 30 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
7. Diagnosticado con HABP o VABP.

Criterios de exclusión:

1. Solo para la Parte A, pacientes con una infección conocida como resistente a la colistina, con una intolerancia conocida a las polimixinas, o que tomen cualquier fármaco que les impida recibir polimixinas.
2. Evidencia de neumonía concurrente activa que requiera tratamiento antimicrobiano adicional causada por, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus spp, virus sincitial respiratorio, virus de la influenza y parainfluenza, coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio, micobacterias, mucormicosis.

3. Cualquiera de las siguientes condiciones de salud:

   1. Enfermedad pulmonar que impida la evaluación de una respuesta terapéutica.
   2. Emplema pleural (excepción: aceptable si el drenaje ocurre dentro de las 24 horas posteriores a la selección y se espera que el paciente sea tratado en ≤ 14 días).
   3. Trasplante de órgano sólido dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
   4. Evidencia de infección profunda, por ejemplo, osteomielitis por Gram-negativos, o meningitis que requiera terapia prolongada.
   5. Endocarditis infecciosa aguda debida a bacterias Gram-positivas que requiera tratamiento urgente/indicación emergente de cirugía, o pacientes en quienes la cirugía está contraindicada debido a un riesgo prohibitivo para la cirugía debido a comorbilidades.
   6. Infecciones de herida quirúrgica que requieran manejo quirúrgico adicional, por ejemplo, cierre de la herida, retiro de drenaje.
   7. Peritonitis.
   8. Dispositivo o línea implantable no extraíble que se considere la fuente de la infección por ABC.
   9. Neuropatía o enfermedad neuromuscular conocida o sospechada.
   10. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
   11. Inmunosupresión crónica debido a fármacos y/o enfermedad subyacente.
4. Obstrucción bronquial o antecedentes de neumonía postobstructiva (esto no excluye a pacientes con neumonía que tienen una enfermedad pulmonar obstructiva crónica subyacente).
5. Pacientes clasificados bajo futilidad de la atención, según lo determinado por el equipo médico, que indica una falta de potencial de beneficio de la intervención, o pacientes que son residentes permanentes de instalaciones de cuidados a largo plazo y han sido evaluados por el equipo clínico como que reciben cuidados paliativos o centrados en el confort.
6. Shock sostenido con hipotensión persistente que requiera vasopresores para mantener una presión arterial media ≥ 65 mmHg.
7. Diagnóstico de traqueobronquitis asociada a ventilador.
8. Incapacidad para proporcionar muestras respiratorias adecuadas para cultivo.
9. Recibió más de 48 horas de tratamiento potencialmente activo contra CRABC antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Alergia conocida o sospechada a polimixina, rifabutina, colistina, ampicilina/sulbactam, meropenem o sus excipientes.
11. Enfermedad de injerto contra huésped aguda (Grado ≥ 3).
12. Requerimiento de continuar el tratamiento con probenecid, metotrexato, ganciclovir, ácido valproico o divalproex sódico durante el estudio.
13. Requerimiento en el momento de la aleatorización por cualquier motivo, o probable requerimiento durante la participación del paciente en el estudio (desde la aleatorización hasta la visita de finalización del estudio), de terapia antimicrobiana sistémica adicional contra Gram-negativos potencialmente activa hacia CRABC.
14. Supervivencia esperada < 72 horas o una orden de No Reanimar.
15. Quemaduras > 40% de la superficie corporal total.
16. Presencia de neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm³) obtenida de un laboratorio local en la selección, o neutropenia anticipada con recuento absoluto de neutrófilos < 1500 células/mm³.
17. Enfermedad renal grave definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) (TFGe MDRD) < 30 mL/min/1.73 m², o requerimiento de diálisis peritoneal, hemodiálisis, hemofiltración, o un gasto urinario < 20 mL/hora durante un período de 24 horas.

18. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3× el límite superior normal (ULN) Y bilirrubina total > 2×ULN en la selección (utilizando valores de laboratorio local); o Clase C de Child-Pugh en pacientes con deterioro crónico de la función hepática. Evidencia de enfermedad o disfunción hepática significativa, incluyendo hepatitis viral aguda conocida, cirrosis hepática, insuficiencia hepática, ascitis crónica o encefalopatía hepática.

    Nota: Los pacientes con AST o ALT hasta 5×ULN son elegibles si estas elevaciones son agudas y están documentadas como directamente relacionadas con el proceso infeccioso que se está tratando.

19. Opinión del investigador de hallazgo clínicamente significativo en el ECG, como cambios isquémicos nuevos, infarto o arritmia ventricular con potencial inmediato de un desenlace fatal, bradicardia no corregida por marcapasos o medicación, o, antes de la infección actual, antecedentes de insuficiencia cardíaca Clase IV de la Asociación del Corazón de Nueva York definida como limitaciones severas: experimenta síntomas incluso en reposo, pacientes mayormente postrados en cama, dentro de 1 año.
20. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca por la fórmula de Fridericia (QTcF) anormal: > 500 ms confirmado con ECG repetido.
21. Accidente cerebrovascular (isquémico o hemorragia intracerebral) dentro de los 10 días previos a la aleatorización o supervivencia esperada del accidente cerebrovascular < 28 días o puntuación de la Escala de Coma de Glasgow de 3 sin esperanza de mejoría.
22. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
23. Pacientes que están actualmente inscritos en, o no han completado, en los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, otro estudio de dispositivo o fármaco en investigación, o aquellos que están recibiendo otros agentes en investigación.
24. Incapaz o no dispuesto, en opinión del investigador, a cumplir con todo el protocolo del estudio.