Wirksamkeit und Sicherheit von BV100 plus niedrig dosiertem Polymyxin B im Vergleich zu Colistin plus hoch dosiertem Ampicillin/Sulbactam bei Patienten mit nosokomialer oder beatmungsassoziierter bakterieller Pneumonie aufgrund des Carbapenem-resistenten Acinetobacter-Baumannii-Calcoaceticus-Komplexes (RIV-TARGET)

Einschlusskriterien:

1. Vor jeder studienbezogenen Prozedur, die nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (informed consent) erteilen. Sofern durch lokale Landes- und institutionsspezifische Richtlinien erlaubt, kann eine stellvertretende Einwilligung/ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter bereitgestellt werden. Alternativ kann die Entscheidung gemäß dem durch lokales Recht und institutionelle Standardarbeitsanweisungen erlaubten Verfahren getroffen werden. Wenn ein Patient während der Studie das Bewusstsein wiedererlangt und nach Einschätzung des Prüfarztes der Patient in der Lage ist, zu lesen, zu beurteilen, zu verstehen und seine/ihre eigene Entscheidung zur Studienteilnahme zu treffen, kann der Patient der weiteren Teilnahme zustimmen. In solchen Fällen muss die Einwilligung des Patienten erneut eingeholt werden.
2. Männliche oder weibliche Patienten, ≥ 18 und ≤ 82 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung.
3. Eine bestätigte Diagnose von HABP oder VABP, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordert.

4. Hohe Wahrscheinlichkeit einer Pneumonie (HABP oder VABP), die durch ABC als Einzelerreger oder als Teil einer polymikrobiellen Infektion verursacht wird, basierend auf Nachweisen eines Schnelltests (RDT) aus einer innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung entnommenen Probe, UND eines der folgenden Kriterien:

   1. Hat nicht mehr als 48 Stunden einer potenziell wirksamen antimikrobiellen Behandlung gegen CRABC vor der ersten Dosis des Studienpräparats erhalten; ODER
   2. Zeigt ein klinisches Versagen der vorherigen Behandlungsschemata (d.h. klinische Verschlechterung oder fehlende Besserung nach mindestens 48 Stunden Antibiotikabehandlung).
5. Ein APACHE-II-Score < 30 oder ein qSOFA-Score ≥ 2 beim Screening.
6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Randomisierung einen hochsensiblen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest aufweisen. Teilnehmende Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, vom Screening bis mindestens 30 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienpräparats konsequent eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
7. Diagnose von HABP oder VABP.

Ausschlusskriterien:

1. Nur für Teil A: Patienten mit einer bekannten Infektion, die gegen Colistin resistent ist, mit bekannter Unverträglichkeit gegenüber Polymyxinen oder die ein Medikament einnehmen, das sie an der Einnahme von Polymyxinen hindert.
2. Nachweis einer aktiven gleichzeitigen Pneumonie, die eine zusätzliche antimikrobielle Behandlung erfordert, verursacht durch z.B. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystis jirovecii, Aspergillus spp., Respiratory-Syncytial-Virus, Influenza- und Parainfluenzaviren, Middle-East-Respiratory-Syndrome-Coronavirus, Mykobakterien, Mukormykose.

3. Eine der folgenden Gesundheitszustände:

   1. Lungenerkrankung, die die Bewertung eines therapeutischen Ansprechens ausschließt.
   2. Pleuraempyem (Ausnahme: akzeptabel, wenn eine Drainage innerhalb von 24 Stunden nach dem Screening erfolgt und eine Behandlung des Patienten in ≤ 14 Tagen erwartet wird).
   3. Festorgantransplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
   4. Nachweis einer tief sitzenden Infektion, z.B. gramnegative Osteomyelitis oder Meningitis, die eine verlängerte Therapie erfordert.
   5. Akute infektiöse Endokarditis durch grampositive Bakterien, die eine dringende Behandlung/einen Notfallindikator für eine Operation erfordert, oder Patienten, bei denen eine Operation aufgrund eines unverhältnismäßigen Operationsrisikos durch Komorbiditäten kontraindiziert ist.
   6. Chirurgische Wundinfektionen, die ein weiteres chirurgisches Management erfordern, z.B. Wundverschluss, Drainageentfernung.
   7. Peritonitis.
   8. Nicht entfernbare implantierbare Vorrichtung oder Leitung, von der angenommen wird, dass sie die Quelle der ABC-Infektion ist.
   9. Bekannte oder vermutete Neuropathie oder neuromuskuläre Erkrankung.
   10. Infektion mit dem menschlichen Immundefizienzvirus (HIV).
   11. Chronische Immunsuppression aufgrund von Medikamenten und/oder zugrunde liegender Erkrankung.
4. Bronchialobstruktion oder eine Vorgeschichte von postobstruktiver Pneumonie (dies schließt Patienten mit Pneumonie, die eine zugrunde liegende chronisch obstruktive Lungenerkrankung haben, nicht aus).
5. Patienten, die nach Einschätzung des medizinischen Teams als "Futility of Care" eingestuft werden, was auf ein fehlendes Potenzial für einen Nutzen von Interventionen hinweist, oder Patienten, die dauerhafte Bewohner von Langzeitpflegeeinrichtungen sind und vom klinischen Team als Empfänger von palliativer oder komfortorientierter Pflege eingeschätzt wurden.
6. Anhaltender Schock mit persistierender Hypotonie, die Vasopressoren zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Drucks ≥ 65 mmHg erfordert.
7. Diagnose einer beatmungsassoziierten Tracheobronchitis.
8. Unfähigkeit, geeignete respiratorische Proben für die Kultur bereitzustellen.
9. Erhielt mehr als 48 Stunden einer potenziell wirksamen Behandlung gegen CRABC vor der ersten Dosis des Studienpräparats.
10. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Polymyxin, Rifabutin, Colistin, Ampicillin/Sulbactam, Meropenem oder deren Hilfsstoffe.
11. Akute Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (Grad ≥ 3).
12. Erfordernis einer fortgesetzten Behandlung mit Probenecid, Methotrexat, Ganciclovir, Valproinsäure oder Divalproex-Natrium während der Studie.
13. Zum Zeitpunkt der Randomisierung aus irgendeinem Grund erforderlich, oder wahrscheinlich während der Teilnahme des Patienten an der Studie erforderlich (von der Randomisierung bis zum End-of-Study-Besuch), zusätzliche systemische Gram-negative antimikrobielle Therapie, die potenziell gegen CRABC wirksam ist.
14. Erwartete Überlebenszeit < 72 Stunden oder eine "Do Not Resuscitate"-Anordnung.
15. Verbrennungen > 40 % der gesamten Körperoberfläche.
16. Vorliegen einer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1500/mm³), ermittelt aus einem lokalen Labor beim Screening, oder erwartete Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/mm³.
17. Schwere Nierenerkrankung, definiert als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) gemäß der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel (MDRD eGFR) < 30 ml/min/1,73 m² oder Erfordernis von Peritonealdialyse, Hämodialyse, Hämofiltration oder einer Urinausscheidung < 20 ml/Stunde über einen 24-Stunden-Zeitraum.

18. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3× oberer Grenzwert des Normbereichs (ULN) UND Gesamtbilirubin > 2×ULN beim Screening (unter Verwendung lokaler Laborwerte); oder Child-Pugh-Klasse C bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung. Nachweis einer signifikanten Lebererkrankung oder -dysfunktion, einschließlich bekannter akuter Virushepatitis, Leberzirrhose, Leberversagen, chronischer Aszites oder hepatischer Enzephalopathie. Hinweis: Patienten mit AST oder ALT bis zu 5×ULN sind teilnahmeberechtigt, wenn diese Erhöhungen akut sind und dokumentiert als direkt mit dem behandelten Infektionsprozess zusammenhängend.

19. Einschätzung des Prüfarztes eines klinisch signifikanten EKG-Befunds wie neue ischämische Veränderungen, Infarkt oder ventrikuläre Arrhythmie mit unmittelbarem Potenzial für einen tödlichen Ausgang, Bradykardie, die nicht durch Schrittmacher oder Medikamente korrigiert wird, oder, vor der aktuellen Infektion, eine Vorgeschichte von New-York-Heart-Association-Klasse-IV-Herzinsuffizienz, definiert als schwere Einschränkungen – Symptome treten bereits in Ruhe auf, meist bettlägerige Patienten, innerhalb von 1 Jahr.
20. Abnormales, nach der Fridericia-Formel für die Herzfrequenz korrigiertes QT-Intervall (QTcF): > 500 ms, bestätigt durch wiederholtes EKG.
21. Schlaganfall (ischämisch oder intrazerebrale Blutung) innerhalb von 10 Tagen vor der Randomisierung oder erwartete Überlebenszeit nach Schlaganfall < 28 Tage oder Glasgow-Coma-Scale-Score 3 ohne Hoffnung auf Besserung.
22. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
23. Patienten, die derzeit an einer anderen Studie mit einem Untersuchungsgerät oder -präparat teilnehmen oder diese in den letzten 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) noch nicht abgeschlossen haben, oder die andere Untersuchungspräparate erhalten.
24. Nach Meinung des Prüfarztes nicht in der Lage oder nicht bereit, das gesamte Studienprotokoll einzuhalten.