Effectiviteit en veiligheid van BV100 plus lage dosis polymyxine B versus colistine plus hoge dosis ampicilline/sulbactam bij patiënten met in het ziekenhuis opgelopen of beademingsgerelateerde bacteriële longontsteking door carbapenem-resistente Acinetobacter Baumannii-calcoaceticus-complex (RIV-TARGET)

Inclusiecriteria:

1. Verstrek schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór elke aan de studie gerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg. Indien toegestaan volgens lokale land- en instellingsspecifieke richtlijnen, mag surrogaattoestemming/gebruik van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger worden verstrekt. Als alternatief kan de beslissing worden genomen volgens de procedure die is toegestaan door de lokale wetgeving en de institutionele standaardprocedures. Indien een patiënt tijdens de studie weer bij bewustzijn komt en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt in staat is om te lezen, te beoordelen, te begrijpen en zijn/haar eigen beslissing te nemen om deel te nemen aan de studie, kan de patiënt instemmen met voortzetting van deelname. In dergelijke gevallen moet de patiënt opnieuw toestemming geven.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, ≥ 18 en ≤ 82 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Een bevestigde diagnose van HABP of VABP die naar het oordeel van de onderzoeker behandeling met IV-antibiotica vereist.

4. Hoge waarschijnlijkheid van een longontsteking (HABP of VABP) veroorzaakt door ABC als enkelvoudige ziekteverwekker, of als onderdeel van een polymicrobiële infectie op basis van bewijs van RDT uit een monster dat binnen 48 uur vóór randomisatie is verzameld, EN een van de volgende:

   1. Heeft niet meer dan 48 uur potentieel actieve antimicrobiële behandeling tegen CRABC ontvangen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel; OF
   2. Faalde klinisch bij eerdere behandelingsregimes (d.w.z. klinische verslechtering of geen verbetering na ten minste 48 uur antibioticabehandeling).
5. Een APACHE II < 30 of qSOFA-score ≥ 2 bij screening.
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve, zeer gevoelige urine- of serumzwangerschapstest hebben vóór randomisatie. Deelnemende vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om consistent één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening tot minstens 30 dagen na toediening van de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.
7. Gediagnosticeerd met HABP of VABP

Exclusiecriteria:

1. Alleen voor deel A, patiënten met een infectie waarvan bekend is dat deze resistent is tegen colistine, met een bekende intolerantie voor polymyxinen, of die medicatie gebruiken die hen verhindert polymyxinen te ontvangen.
2. Bewijs van actieve gelijktijdige longontsteking die aanvullende antimicrobiële behandeling vereist veroorzaakt door, bijvoorbeeld, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystitis jiroveci, Aspergillus spp, respiratoir syncytieel virus, influenza- en parainfluenzavirussen, Middle East respiratory syndrome coronavirus, mycobacteriën, mucormycose.

3. Een van de volgende gezondheidstoestanden:

   1. Longziekte die evaluatie van een therapeutische respons verhindert.
   2. Pleurale empyeem (uitzondering: acceptabel indien drainage plaatsvindt binnen 24 uur na screening en verwacht wordt dat de patiënt binnen ≤ 14 dagen wordt behandeld).
   3. Vaste orgaantransplantatie binnen 6 maanden vóór randomisatie.
   4. Bewijs van diepgewortelde infectie, bijvoorbeeld Gram-negatieve osteomyelitis, of meningitis die langdurige therapie vereist.
   5. Acute infectieuze endocarditis veroorzaakt door Gram-positieve bacteriën die dringende behandeling/dringende indicatie voor chirurgie vereist, of patiënten bij wie chirurgie gecontra-indiceerd is vanwege een verboden risico op chirurgie door comorbiditeiten.
   6. Chirurgische wondinfecties die verdere chirurgische behandeling vereisen, bijvoorbeeld wondsluiting, verwijdering van drains.
   7. Peritonitis.
   8. Niet-verwijderbaar implanteerbaar apparaat of lijn waarvan wordt gedacht dat het de bron is van de ABC-infectie.
   9. Bekende of vermoede neuropathie of neuromusculaire ziekte.
   10. Humaan immunodeficiëntievirusinfectie.
   11. Chronische immunosuppressie door medicatie en/of onderliggende ziekte.
4. Bronchiale obstructie of een voorgeschiedenis van postobstructieve longontsteking (dit sluit patiënten met longontsteking die een onderliggende chronische obstructieve longziekte hebben niet uit).
5. Patiënten geclassificeerd onder nutteloosheid van zorg, zoals bepaald door het medische team, wat wijst op een gebrek aan potentieel voordeel van interventie, of patiënten die permanente bewoners zijn van langdurige zorginstellingen en door het klinische team zijn beoordeeld als palliatieve of comfortgerichte zorg ontvangend.
6. Aanhoudende shock met aanhoudende hypotensie die vasopressoren vereist om een gemiddelde arteriële druk ≥ 65 mmHg te handhaven.
7. Diagnose van ventilator-geassocieerde tracheobronchitis.
8. Onvermogen om geschikte respiratoire monsters voor kweek te verstrekken.
9. Meer dan 48 uur potentieel actieve behandeling tegen CRABC ontvangen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
10. Bekende of vermoede allergie voor polymyxine, rifabutine, colistine, ampicilline/sulbactam, meropenem of hun hulpstoffen.
11. Acute graft-versus-host-ziekte (graad ≥ 3).
12. Behoefte aan voortzetting van behandeling met probenecide, methotrexaat, ganciclovir, valproïnezuur of divalproexnatrium tijdens de studie.
13. Behoefte op het moment van randomisatie om welke reden dan ook, of waarschijnlijk nodig tijdens de deelname van de patiënt aan de studie (van randomisatie tot het EoS-bezoek), aan aanvullende systemische Gram-negatieve antimicrobiële therapie die potentieel actief is tegen CRABC.
14. Verwachte overleving < 72 uur of een Do Not Resuscitate Order.
15. Brandwonden > 40% van het totale lichaamsoppervlak.
16. Aanwezigheid van neutropenie (absoluut neutrofiel aantal < 1500/mm3) verkregen uit een lokale laboratoriumtest bij screening, of verwachte neutropenie met absoluut neutrofiel aantal < 1500 cellen/mm3.
17. Ernstige nierziekte gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule (MDRD eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2, of behoefte aan peritoneale dialyse, hemodialyse, hemofiltratie, of een urineproductie < 20 mL/uur over een periode van 24 uur.

18. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 3× bovenste limiet van normaal (ULN) EN totaal bilirubine > 2×ULN bij screening (gebruikmakend van lokale laboratoriumwaarden); of Child Pugh Klasse C bij patiënten met chronische leverfunctiestoornis. Bewijs van significante leverziekte of disfunctie, inclusief bekende acute virale hepatitis, levercirrose, leverfalen, chronisch ascites, of hepatische encefalopathie.

    Opmerking: Patiënten met AST of ALT tot 5×ULN komen in aanmerking als deze verhogingen acuut zijn en gedocumenteerd zijn als direct gerelateerd aan het infectieuze proces dat wordt behandeld.

19. Onderzoekers mening van klinisch significante ECG-bevinding zoals nieuwe ischemische veranderingen, infarct, of ventriculaire aritmie met onmiddellijk potentieel voor een fatale afloop, bradycardie niet gecorrigeerd door pacemaker of medicatie, of, vóór de huidige infectie, een voorgeschiedenis van New York Heart Association Klasse IV hartfalen gedefinieerd als ernstige beperkingen - ervaart symptomen zelfs in rust, voornamelijk bedlegerige patiënten, binnen 1 jaar.
20. Abnormaal QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de Fridericia-formule (QTcF): > 500 ms bevestigd met herhaalde ECG.
21. Beroerte (ischemisch of intracerebrale bloeding) binnen 10 dagen vóór randomisatie of verwachte overleving na beroerte < 28 dagen of Glasgow Coma Scale score 3 zonder hoop op verbetering.
22. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
23. Patiënten die momenteel zijn ingeschreven in, of in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, welke langer is, nog niet hebben voltooid, een ander onderzoek met een experimenteel apparaat of geneesmiddel, of die andere experimentele middelen ontvangen.
24. Niet in staat of niet bereid, naar het oordeel van de onderzoeker, om aan alle studieprotocollen te voldoen.