Účinnost a bezpečnost BV100 plus nízká dávka polymyxinu B versus kolistin plus vysoká dávka ampicilinu/sulbaktamu u pacientů s nozokomiální pneumonií nebo pneumonií asociovanou s ventilátorem způsobenou komplexem Acinetobacter baumannii-calcoaceticus rezistentním na karbapenemy (RIV-TARGET)

Kritéria pro zařazení:

1. Před jakýmikoli studijními postupy, které nejsou součástí běžné lékařské péče, poskytnout písemný informovaný souhlas. Pokud to umožňují místní zákony a institucionální směrnice, může být poskytnut náhradní souhlas/zákonného zástupce. Případně může být rozhodnuto podle postupu povoleného místním právem a institucionálními standardními operačními postupy. Pokud se pacient během studie probudí a podle posouzení zkoušejícího je pacient schopen přečíst, posoudit, pochopit a učinit vlastní rozhodnutí o účasti ve studii, může pacient souhlasit s pokračováním účasti. V takových případech musí být pacient znovu informován a musí opětovně souhlasit.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, ve věku ≥ 18 a ≤ 82 let v době podpisu informovaného souhlasu.
3. Potvrzená diagnóza HABP nebo VABP vyžadující podle posouzení zkoušejícího léčbu intravenózními antibiotiky.

4. Vysoká pravděpodobnost pneumonie (HABP nebo VABP) způsobené ABC jako jediným patogenem nebo součástí polymikrobiální infekce na základě výsledků rychlého diagnostického testu ze vzorku odebraného do 48 hodin před randomizací, A jedno z následujících:

   1. Pacient nedostal více než 48 hodin potenciálně účinné antimikrobiální léčby proti CRABC před první dávkou studijního léku; NEBO
   2. Pacient klinicky selhává na předchozích léčebných režimech (tj. klinické zhoršení nebo nedostatečné zlepšení po minimálně 48 hodinách antibiotické léčby).
5. Skóre APACHE II < 30 nebo skóre qSOFA ≥ 2 při screeningu.
6. Ženy v reprodukčním věku musí mít před randomizací negativní vysoce citlivý těhotenský test z moči nebo séra. Účastnící se ženy v reprodukčním věku musí být ochotny důsledně používat jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce od screeningu až do alespoň 30 dnů po podání poslední dávky studijního léku.
7. Diagnostikováno HABP nebo VABP

Kritéria pro vyloučení:

1. Pouze pro část A: Pacienti s infekcí známou jako rezistentní na kolistin, se známou intolerancí na polymyxiny nebo užívající jakýkoli lék, který jim brání v užívání polymyxinů.
2. Důkaz aktivní souběžné pneumonie vyžadující další antimikrobiální léčbu způsobené např. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus spp., respiračním syncytiálním virem, viry chřipky a parainfluenzy, koronavirem způsobujícím blízkovýchodní respirační syndrom, mykobakteriemi, mukormykózou.

3. Jakýkoli z následujících zdravotních stavů:

   1. Plícnické onemocnění, které znemožňuje vyhodnocení terapeutické odpovědi.
   2. Pleurální empyém (výjimka: přijatelné, pokud dojde k drenáži do 24 hodin od screeningu a očekává se, že pacient bude léčen ≤ 14 dnů).
   3. Transplantace solidního orgánu v průběhu 6 měsíců před randomizací.
   4. Důkaz hluboké infekce, např. gramnegativní osteomyelitida nebo meningitida vyžadující dlouhodobou terapii.
   5. Aktivní infekční endokarditida způsobená grampozitivními bakteriemi vyžadující urgentní léčbu/neodkladnou indikaci k operaci, nebo pacienti, u kterých je operace kontraindikována kvůli nepřijatelnému riziku operace v důsledku komorbidit.
   6. Chirurgické infekce rány vyžadující další chirurgické ošetření, např. uzavření rány, odstranění drénu.
   7. Peritonitida.
   8. Nevyjímatelné implantovatelné zařízení nebo katetr považovaný za zdroj infekce ABC.
   9. Známé nebo podezření na neuropatii nebo neuromuskulární onemocnění.
   10. Infekce virem lidské imunodeficience.
   11. Chronická imunosuprese způsobená léky a/nebo základním onemocněním
4. Bronchiální obstrukce nebo anamnéza postobstrukční pneumonie (toto nevylučuje pacienty s pneumonií, kteří mají základní chronickou obstrukční plicní nemoc).
5. Pacienti klasifikovaní jako beznadějní z hlediska péče, jak určil lékařský tým, což indikuje nedostatek potenciálního přínosu z intervence, nebo pacienti, kteří jsou trvalými obyvateli zařízení dlouhodobé péče a byli klinickým týmem posouzeni jako přijímající paliativní nebo pohodlí zaměřenou péči.
6. Trvalý šok s přetrvávající hypotenzí vyžadující vazopresory k udržení středního arteriálního tlaku ≥ 65 mmHg
7. Diagnóza ventilátorem asociované tracheobronchitidy.
8. Neschopnost poskytnout vhodné respirační vzorky pro kultivaci.
9. Pacient dostal více než 48 hodin potenciálně účinné léčby proti CRABC před první dávkou studijního léku.
10. Známá nebo podezření na alergii na polymyxin, rifabutin, kolistin, ampicilin/sulbaktam, meropenem nebo jejich pomocné látky.
11. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (stupeň ≥ 3).
12. Potřeba pokračující léčby probenecidem, metotrexátem, ganciklovirem, kyselinou valproovou nebo divalproexem sodným během studie.
13. Potřeba v době randomizace z jakéhokoli důvodu nebo pravděpodobná potřeba během účasti pacienta ve studii (od randomizace až po návštěvu na konci studie) další systémové gramnegativní antimikrobiální terapie potenciálně účinné proti CRABC.
14. Očekávané přežití < 72 hodin nebo příkaz „ne resuscitovat“.
15. Popáleniny > 40 % celkového povrchu těla.
16. Přítomnost neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1500/mm³) zjištěná z místní laboratoře při screeningu, nebo očekávaná neutropenie s absolutním počtem neutrofilů < 1500 buněk/mm³.
17. Těžké renální onemocnění definované jako odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) podle vzorce Modifikace diety při renálním onemocnění (MDRD) (MDRD eGFR) < 30 ml/min/1,73 m², nebo potřeba peritoneální dialýzy, hemodialýzy, hemofiltrace, nebo diuréza < 20 ml/hod po dobu 24 hodin.

18. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3× horní hranice normálu (ULN) A celkový bilirubin > 2×ULN při screeningu (použití místních laboratorních hodnot); nebo Child Pugh třída C u pacientů s chronickým poškozením jaterních funkcí. Důkaz významného jaterního onemocnění nebo dysfunkce, včetně známé akutní virové hepatitidy, jaterní cirhózy, jaterního selhání, chronické ascites nebo jaterní encefalopatie.

    Poznámka: Pacienti s AST nebo ALT až do 5×ULN jsou způsobilí, pokud jsou tato zvýšení akutní a je zdokumentováno, že jsou přímo spojena s léčeným infekčním procesem.

19. Podle názoru zkoušejícího klinicky významný nález na EKG, jako jsou nové ischemické změny, infarkt nebo ventrikulární arytmie s bezprostředním potenciálem fatálního výsledku, bradykardie nekorigovaná kardiostimulátorem nebo medikací, nebo anamnéza srdečního selhání New York Heart Association třídy IV definovaného jako závažná omezení – příznaky se vyskytují i v klidu, pacienti většinou upoutáni na lůžko, v průběhu 1 roku před současnou infekcí.
20. Abnormální QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiova vzorce (QTcF): > 500 ms potvrzené opakovaným EKG.
21. Cévní mozková příhoda (ischemická nebo intracerebrální krvácení) v průběhu 10 dnů před randomizací nebo očekávané přežití po cévní mozkové příhodě < 28 dnů nebo skóre Glasgow Coma Scale 3 bez naděje na zlepšení.
22. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
23. Pacienti, kteří jsou v současné době zařazeni nebo nedokončili v posledních 30 dnech nebo 5 poločasech (podle toho, co je delší) jinou studii s experimentálním zařízením nebo lékem, nebo ti, kteří dostávají jiné experimentální látky.
24. Podle názoru zkoušejícího neschopní nebo neochotní dodržovat celý studijní protokol.