Efficacia e Sicurezza di BV100 più Polimixina B a Basso Dosaggio rispetto a Colistina più Ampicillina/Sulbactam ad Alto Dosaggio in Pazienti con Polmonite Batterica Acquisita in Ospedale o Associata a Ventilatore Causata dal Complesso Acinetobacter Baumannii-calcoaceticus Resistente ai Carbapenemi (RIV-TARGET)

Criteri di inclusione:

1. Fornire consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio non facente parte della normale assistenza medica. Se consentito dalle linee guida specifiche del paese e dell'istituzione, può essere fornito un consenso surrogato/da parte di un rappresentante legalmente autorizzato. In alternativa, la decisione può essere presa secondo la procedura consentita dalla legge locale e dalle Procedure Operative Standard istituzionali. Se un paziente riacquista coscienza durante lo studio e, secondo il giudizio dello Sperimentatore, il paziente è in grado di leggere, valutare, comprendere e prendere la propria decisione di partecipare allo studio, il paziente può accettare di continuare la partecipazione. In tali casi, il paziente deve essere riconsentito.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile, ≥ 18 e ≤ 82 anni al momento della firma del consenso informato.
3. Diagnosi confermata di HABP o VABP che richiede trattamento con antibiotici per via endovenosa secondo il giudizio dello Sperimentatore.

4. Elevata probabilità di una polmonite (HABP o VABP) dovuta ad ABC come singolo patogeno, o membro di un'infezione polimicrobica basata su evidenze da RDT da un campione raccolto entro 48 ore prima della randomizzazione, E uno dei seguenti:

   1. Non ha ricevuto più di 48 ore di trattamento antimicrobico potenzialmente attivo contro CRABC prima della prima dose del farmaco in studio; OPPURE
   2. Sta fallendo clinicamente regimi terapeutici precedenti (cioè, deterioramento clinico o mancato miglioramento dopo almeno 48 ore di trattamento antibiotico).
5. Un APACHE II < 30 o punteggio qSOFA ≥ 2 allo Screening.
6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico altamente sensibile negativo prima della randomizzazione. Le donne partecipanti in età fertile devono essere disposte a utilizzare costantemente un metodo contraccettivo altamente efficace dallo Screening fino ad almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.
7. Diagnosticato con HABP o VABP

Criteri di esclusione:

1. Solo per la Parte A, pazienti con un'infezione nota resistente alla colistina, con intolleranza nota ai polimixine, o che assumono qualsiasi farmaco che impedisce loro di ricevere polimixine.
2. Evidenza di polmonite attiva concomitante che richiede trattamento antimicrobico aggiuntivo causata da, ad esempio, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystitis jiroveci, Aspergillus spp, virus respiratorio sinciziale, virus dell'influenza e parainfluenza, coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente, micobatteri, mucormicosi.

3. Una qualsiasi delle seguenti condizioni di salute:

   1. Malattia polmonare che preclude la valutazione di una risposta terapeutica.
   2. Empiema pleurico (eccezione: accettabile se il drenaggio avviene entro 24 ore dallo Screening e si prevede che il paziente venga trattato in ≤ 14 giorni).
   3. Trapianto di organo solido entro 6 mesi prima della randomizzazione.
   4. Evidenza di infezione profonda, ad esempio, osteomielite da Gram-negativi, o meningite che richiede terapia prolungata.
   5. Endocardite infettiva acuta dovuta a batteri Gram-positivi che richiede trattamento urgente/indicazione emergente di chirurgia, o pazienti in cui la chirurgia è controindicata a causa di rischio proibitivo per la chirurgia dovuto a comorbilità.
   6. Infezioni chirurgiche della ferita che richiedono ulteriore gestione chirurgica ad esempio, chiusura della ferita, rimozione del drenaggio.
   7. Peritonite.
   8. Dispositivo o catetere impiantabile non rimovibile ritenuto la fonte dell'infezione da ABC.
   9. Neuropatia o malattia neuromuscolare nota o sospetta.
   10. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
   11. Immunosoppressione cronica dovuta a farmaci e/o malattia sottostante
4. Ostruzione bronchiale o anamnesi di polmonite post-ostruttiva (ciò non esclude i pazienti con polmonite che hanno una malattia polmonare ostruttiva cronica sottostante).
5. Pazienti classificati come futilità delle cure, come determinato dal team medico, indicante una mancanza di potenziale beneficio dall'intervento o pazienti che sono residenti permanenti di strutture di assistenza a lungo termine e sono stati valutati dal team clinico come riceventi cure palliative o orientate al comfort.
6. Shock sostenuto con ipotensione persistente che richiede vasopressori per mantenere una pressione arteriosa media ≥ 65 mmHg
7. Diagnosi di tracheobronchite associata a ventilatore.
8. Incapacità di fornire campioni respiratori adeguati per la coltura.
9. Ha ricevuto più di 48 ore di trattamento potenzialmente attivo contro CRABC prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Allergia nota o sospetta a polimixina, rifabutina, colistina, ampicillina/sulbactam, meropenem o loro eccipienti.
11. Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (Grado ≥ 3).
12. Necessità di continuare il trattamento con probenecid, metotrexato, ganciclovir, acido valproico o sodio divalproex durante lo studio.
13. Necessità al momento della randomizzazione per qualsiasi motivo, o probabile necessità durante la partecipazione del paziente allo studio (dalla randomizzazione attraverso la Visita di Fine Studio), di terapia antimicrobica sistemica aggiuntiva per Gram-negativi potenzialmente attiva verso CRABC.
14. Sopravvivenza attesa < 72 ore o ordine di Non Rianimare.
15. Ustioni > 40% della superficie corporea totale.
16. Presenza di neutropenia (conteggio assoluto dei neutrofili < 1500/mm3) ottenuta da un laboratorio locale allo Screening, o neutropenia anticipata con conteggio assoluto dei neutrofili < 1500 cellule/mm3.
17. Malattia renale grave definita come un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) secondo la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (MDRD eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2, o necessità di dialisi peritoneale, emodialisi, emofiltrazione, o una diuresi < 20 mL/ora in un periodo di 24 ore.

18. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3× limite superiore del normale (ULN) E bilirubina totale > 2×ULN allo Screening (utilizzando valori di laboratorio locali); o Classe C di Child Pugh in pazienti con compromissione cronica della funzione epatica. Evidenza di malattia o disfunzione epatica significativa, inclusa epatite virale acuta nota, cirrosi epatica, insufficienza epatica, ascite cronica o encefalopatia epatica.

    Nota: I pazienti con AST o ALT fino a 5×ULN sono idonei se questi innalzamenti sono acuti e documentati come direttamente correlati al processo infettivo in trattamento.

19. Opinione dello Sperimentatore di reperto ECG clinicamente significativo come nuove alterazioni ischemiche, infarto o aritmia ventricolare con potenziale immediato per esito fatale, bradicardia non corretta da pacemaker o farmaci, o, prima dell'infezione attuale, anamnesi di insufficienza cardiaca di Classe IV della New York Heart Association definita come limitazioni gravi - sperimenta sintomi anche a riposo, pazienti prevalentemente allettati, entro 1 anno.
20. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca con formula di Fridericia (QTcF) anormale: > 500 ms confermato con ECG ripetuto.
21. Ictus (ischemico o emorragia intracerebrale) entro 10 giorni prima della randomizzazione o sopravvivenza attesa dall'ictus < 28 giorni o punteggio della Scala di Coma di Glasgow 3 senza speranza di miglioramento.
22. Donne in gravidanza o allattamento.
23. Pazienti attualmente arruolati o che non hanno ancora completato, negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, un altro studio con dispositivo o farmaco sperimentale o quelli che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
24. Incapace o non disposto, secondo l'opinione dello Sperimentatore, a rispettare l'intero protocollo di studio.