Eficácia e Segurança de BV100 Mais Dose Baixa de Polimixina B Versus Colistina Mais Dose Alta de Ampicilina/Sulbactam em Doentes com Pneumonia Bacteriana Adquirida no Hospital ou Associada a Ventilador Devido ao Complexo Acinetobacter Baumannii-calcoaceticus Resistente a Carbapenemos (RIV-TARGET)

Critérios de Inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado com o estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais. Se permitido pelas diretrizes específicas do país e da instituição, pode ser fornecido consentimento por representante legal/uso de um representante legalmente autorizado. Alternativamente, a decisão pode ser tomada de acordo com o procedimento permitido pela lei local e pelos Procedimentos Operacionais Padrão da instituição. Se um paciente recuperar a consciência durante o estudo e, segundo o julgamento do Investigador, o paciente for capaz de ler, avaliar, compreender e tomar a sua própria decisão de participar no estudo, o paciente pode concordar em continuar a participação. Nesses casos, o paciente deve dar novamente o seu consentimento.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino, ≥ 18 e ≤ 82 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Diagnóstico confirmado de HABP ou VABP que requer tratamento com antibióticos IV, segundo o julgamento do Investigador.

4. Alta probabilidade de pneumonia (HABP ou VABP) devido a ABC como patogénico único, ou membro de uma infeção polimicrobiana, com base em evidências de RDT de uma amostra recolhida nas 48 horas anteriores à randomização, E um dos seguintes:

   1. Ter recebido não mais de 48 horas de tratamento antimicrobiano potencialmente ativo contra CRABC antes da primeira dose do fármaco do estudo; OU
   2. Estar clinicamente a falhar regimes de tratamento anteriores (ou seja, deterioração clínica ou falta de melhoria após pelo menos 48 horas de tratamento com antibióticos).
5. APACHE II < 30 ou pontuação qSOFA ≥ 2 no Screening.
6. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez na urina ou no soro altamente sensível negativo antes da randomização. As mulheres em idade fértil participantes devem estar dispostas a usar consistentemente um método contracetivo altamente eficaz desde o Screening até pelo menos 30 dias após a administração da última dose do fármaco do estudo.
7. Diagnosticado com HABP ou VABP

Critérios de Exclusão:

1. Apenas para a Parte A, pacientes com uma infeção conhecida como resistente à colistina, com intolerância conhecida às polimixinas, ou a tomar qualquer fármaco que os impeça de receber polimixinas.
2. Evidência de pneumonia ativa concomitante que requer tratamento antimicrobiano adicional causada por, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystitis jiroveci, Aspergillus spp, vírus sincicial respiratório, vírus da gripe e paragripe, coronavírus da síndrome respiratória do Médio Oriente, micobactérias, mucormicose.

3. Qualquer uma das seguintes condições de saúde:

   1. Doença pulmonar que impede a avaliação de uma resposta terapêutica.
   2. Empiema pleural (exceção: aceitável se a drenagem ocorrer dentro de 24 horas após o Screening e se esperar que o paciente seja tratado em ≤ 14 dias).
   3. Transplante de órgão sólido nos 6 meses anteriores à randomização.
   4. Evidência de infeção profunda, por exemplo, osteomielite por Gram-negativos, ou meningite que requer terapia prolongada.
   5. Endocardite infeciosa aguda devido a bactérias Gram-positivas que requer tratamento urgente/indicação emergente de cirurgia, ou pacientes em quem a cirurgia é contraindicada devido a risco proibitivo para cirurgia devido a comorbilidades.
   6. Infeções de ferida cirúrgica que requerem gestão cirúrgica adicional, por exemplo, encerramento da ferida, remoção de dreno.
   7. Peritonite.
   8. Dispositivo ou linha implantável não removível considerado a fonte da infeção por ABC.
   9. Neuropatia ou doença neuromuscular conhecida ou suspeita.
   10. Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana.
   11. Imunossupressão crónica devido a fármacos e/ou doença subjacente
4. Obstrução brônquica ou história de pneumonia pós-obstrutiva (isto não exclui pacientes com pneumonia que têm uma doença pulmonar obstrutiva crónica subjacente).
5. Pacientes classificados como futilidade de cuidados, conforme determinado pela equipa médica, indicando falta de potencial de benefício da intervenção ou pacientes que são residentes permanentes de instituições de cuidados de longa duração e foram avaliados pela equipa clínica como recebendo cuidados paliativos ou focados no conforto.
6. Choque sustentado com hipotensão persistente que requer vasopressores para manter pressão arterial média ≥ 65 mmHg
7. Diagnóstico de traqueobronquite associada ao ventilador.
8. Incapacidade de fornecer espécimes respiratórios adequados para cultura.
9. Recebeu mais de 48 horas de tratamento potencialmente ativo contra CRABC antes da primeira dose do fármaco do estudo.
10. Alergia conhecida ou suspeita à polimixina, rifabutina, colistina, ampicilina/sulbactam, meropenem ou seus excipientes.
11. Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (Grau ≥ 3).
12. Necessidade de continuar o tratamento com probenecida, metotrexato, ganciclovir, ácido valproico ou divalproato de sódio durante o estudo.
13. Necessidade no momento da randomização por qualquer razão, ou provável necessidade durante a participação do paciente no estudo (desde a randomização até à Visita EoS), de terapia antimicrobiana sistémica adicional para Gram-negativos potencialmente ativa contra CRABC.
14. Sobrevivência esperada < 72 horas ou uma Ordem de Não Reanimar.
15. Queimaduras > 40% da superfície corporal total.
16. Presença de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1500/mm3) obtida de um laboratório local no Screening, ou neutropenia antecipada com contagem absoluta de neutrófilos < 1500 células/mm3.
17. Doença renal grave definida como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) conforme fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) (TFGe MDRD) < 30 mL/min/1.73 m2, ou necessidade de diálise peritoneal, hemodiálise, hemofiltração, ou débito urinário < 20 mL/hora durante um período de 24 horas.

18. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3× limite superior do normal (LSN) E bilirrubina total > 2×LSN no Screening (usando valores de laboratório local); ou Classe C de Child Pugh em pacientes com comprometimento crónico da função hepática. Evidência de doença ou disfunção hepática significativa, incluindo hepatite viral aguda conhecida, cirrose hepática, insuficiência hepática, ascite crónica, ou encefalopatia hepática.

    Nota: Pacientes com AST ou ALT até 5×LSN são elegíveis se estas elevações forem agudas e estiverem documentadas como diretamente relacionadas com o processo infecioso que está a ser tratado.

19. Opinião do Investigador de achado ECG clinicamente significativo, como alterações isquémicas novas, enfarte, ou arritmia ventricular com potencial imediato para um desfecho fatal, bradicardia não corrigida por pacemaker ou medicação, ou, antes da infeção atual, história de insuficiência cardíaca Classe IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque definida como limitações graves - experimenta sintomas mesmo em repouso, pacientes maioritariamente acamados, dentro de 1 ano.
20. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) anormal: > 500 ms confirmado com ECG repetido.
21. Acidente vascular cerebral (isquémico ou hemorragia intracerebral) nos 10 dias anteriores à randomização ou sobrevivência esperada do AVC < 28 dias ou pontuação na Escala de Coma de Glasgow 3 sem esperança de melhoria.
22. Mulheres grávidas ou a amamentar.
23. Pacientes que estão atualmente inscritos ou ainda não completaram, nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, outro estudo de dispositivo ou fármaco investigacional ou aqueles que estão a receber outros agentes investigacionais.
24. Incapaz ou não disposto, na opinião do Investigador, a cumprir todo o protocolo do estudo.