Skuteczność i bezpieczeństwo BV100 plus niska dawka polimyksyny B w porównaniu z kolistyną plus wysoką dawką ampicyliny/sulbaktamu u pacjentów z szpitalnym lub związanym z wentylacją mechaniczną bakteryjnym zapaleniem płuc wywołanym przez kompleks Acinetobacter baumannii-calcoaceticus oporny na karbapenemy (RIV-TARGET)

Kryteria włączenia:

1. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki medycznej. Jeśli pozwalają na to lokalne krajowe i instytucjonalne wytyczne, możliwe jest wyrażenie zgody zastępczej/za pośrednictwem prawnie upoważnionego przedstawiciela. Alternatywnie, decyzję można podjąć zgodnie z procedurą dozwoloną przez lokalne prawo i instytucjonalne Standardowe Procedury Operacyjne. Jeśli pacjent odzyska przytomność w trakcie badania i, według oceny Badacza, pacjent jest w stanie przeczytać, ocenić, zrozumieć i podjąć własną decyzję o uczestnictwie w badaniu, pacjent może wyrazić zgodę na kontynuację udziału. W takich przypadkach konieczne jest ponowne uzyskanie zgody od pacjenta.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej, w wieku ≥ 18 i ≤ 82 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
3. Potwierdzone rozpoznanie HABP lub VABP wymagające, według oceny Badacza, leczenia antybiotykami dożylnymi.

4. Wysokie prawdopodobieństwo zapalenia płuc (HABP lub VABP) wywołanego przez ABC jako pojedynczego patogenu lub jako składnika infekcji polimikrobowej, na podstawie wyników RDT z próbki pobranej w ciągu 48 godzin przed randomizacją, ORAZ spełnienie jednego z poniższych warunków:

   1. Pacjent otrzymał nie więcej niż 48 godzin potencjalnie aktywnego leczenia przeciwdrobnoustrojowego przeciwko CRABC przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; LUB
   2. Pacjent wykazuje kliniczną nieefektywność wcześniejszych schematów leczenia (tj. pogorszenie stanu klinicznego lub brak poprawy po co najmniej 48 godzinach leczenia antybiotykami).
5. Wynik APACHE II < 30 lub wynik qSOFA ≥ 2 podczas badania przesiewowego.
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny, wysokoczuły test ciążowy z moczu lub surowicy przed randomizacją. Uczestniczące kobiety w wieku rozrodczym muszą być gotowe do konsekwentnego stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji od badania przesiewowego do co najmniej 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.
7. Rozpoznanie HABP lub VABP

Kryteria wykluczenia:

1. Tylko dla Części A: pacjenci z infekcją znaną jako oporna na kolistynę, ze znaną nietolerancją polimyksyn lub przyjmujący jakikolwiek lek uniemożliwiający im otrzymanie polimyksyn.
2. Dowody na aktywną współistniejącą infekcję płuc wymagającą dodatkowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego, wywołaną np. przez Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus spp, wirusa RSV, wirusy grypy i paragrypy, koronawirusa MERS, mykobakterie, mukormykozę.

3. Jakikolwiek z poniższych stanów zdrowia:

   1. Choroba płuc uniemożliwiająca ocenę odpowiedzi terapeutycznej.
   2. Ropniak opłucnej (wyjątek: dopuszczalny, jeśli drenaż nastąpi w ciągu 24 godzin od badania przesiewowego i oczekuje się, że pacjent będzie leczony w ≤ 14 dni).
   3. Przeszczep narządu stałego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
   4. Dowody na głęboko zlokalizowaną infekcję, np. Gram-ujemną zapalenie kości i szpiku lub zapalenie opon mózgowych wymagające długotrwałej terapii.
   5. Ostre infekcyjne zapalenie wsierdzia wywołane przez bakterie Gram-dodatnie wymagające pilnego leczenia/nagłego wskazania do operacji lub pacjenci, u których operacja jest przeciwwskazana z powodu wysokiego ryzyka związanego z chorobami współistniejącymi.
   6. Zakażenia ran pooperacyjnych wymagające dalszego leczenia chirurgicznego, np. zamknięcia rany, usunięcia drenu.
   7. Zapalenie otrzewnej.
   8. Niezdatne do usunięcia wszczepialne urządzenie lub cewnik, który uważa się za źródło zakażenia ABC.
   9. Znana lub podejrzewana neuropatia lub choroba nerwowo-mięśniowa.
   10. Zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV).
   11. Przewięksłe immunosupresja spowodowana lekami i/lub chorobą podstawową.
4. Niedrożność oskrzeli lub wywiad wskazujący na zapalenie płuc po niedrożności (nie wyklucza to pacjentów z zapaleniem płuc, którzy mają przewlekłą obturacyjną chorobę płuc).
5. Pacjenci zaklasyfikowani jako przypadki bezcelowości leczenia, określone przez zespół medyczny, wskazujące na brak potencjalnych korzyści z interwencji lub pacjenci będący stałymi mieszkańami placówek długoterminowej opieki i ocenieni przez zespół kliniczny jako otrzymujący opiekę paliatywną lub skoncentrowaną na komforcie.
6. Utrzymujący się wstrząs z utrzymującą się hipotonią wymagającą stosowania leków wazopresyjnych w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego ≥ 65 mmHg.
7. Rozpoznanie związanego z wentylacją zapalenia tchawicy i oskrzeli.
8. Niezdolność do dostarczenia odpowiednich próbek oddechowych do posiewu.
9. Otrzymanie więcej niż 48 godzin potencjalnie aktywnego leczenia przeciwko CRABC przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.
10. Znana lub podejrzewana alergia na polimyksynę, ryfabutynę, kolistynę, ampicylinę/sulbaktam, meropenem lub ich substancje pomocnicze.
11. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (stopień ≥ 3).
12. Konieczność kontynuowania leczenia probenecydem, metotreksatem, gancyklowirem, kwasem walproinowym lub walproinianem sodu w trakcie badania.
13. Konieczność w momencie randomizacji z jakiegokolwiek powodu lub prawdopodobna konieczność w trakcie udziału pacjenta w badaniu (od randomizacji do wizyty końcowej) dodatkowej ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej przeciwko bakteriom Gram-ujemnym potencjalnie aktywnej wobec CRABC.
14. Oczekiwane przeżycie < 72 godziny lub nakaz niepodejmowania resuscytacji.
15. Oparzenia > 40% całkowitej powierzchni ciała.
16. Obecność neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 1500/mm³) stwierdzonej w lokalnym laboratorium podczas badania przesiewowego lub przewidywana neutropenia z bezwzględną liczbą neutrofilów < 1500 komórek/mm³.
17. Czynność nerek w stadium ciężkim, zdefiniowana jako szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) według wzoru MDRD (MDRD eGFR) < 30 ml/min/1,73 m², lub konieczność dializy otrzewnowej, hemodializy, hemofiltracji lub wydalanie moczu < 20 ml/godzinę w ciągu 24 godzin.

18. Asparaginianowa aminotransferaza (AST) lub alaninowa aminotransferaza (ALT) > 3 × górna granica normy (ULN) ORAZ całkowita bilirubina > 2 × ULN podczas badania przesiewowego (z użyciem wartości z lokalnego laboratorium); lub klasa C w skali Childa-Pugha u pacjentów z przewlekłym upośledzeniem czynności wątroby. Dowody na istotną chorobę lub dysfunkcję wątroby, w tym znane ostre wirusowe zapalenie wątroby, marskość wątroby, niewydolność wątroby, przewodni wodobrzusze lub encefalopatia wątrobowa.

    Uwaga: Pacjenci z AST lub ALT do 5 × ULN są uprawnieni, jeśli te podwyższenia są ostre i udokumentowane jako bezpośrednio związane z leczonym procesem infekcyjnym.

19. Według opinii Badacza, klinicznie istotne stwierdzenie w EKG, takie jak nowe zmiany niedokrwienne, zawał lub arytmia komorowa z bezpośrednim potencjałem śmiertelnego wyniku, bradykardia niekorygowana rozrusznikiem lub lekami, lub, przed obecną infekcją, wywiad wskazujący na niewydolność serca w klasie IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zdefiniowaną jako ciężkie ograniczenia – objawy występują nawet w spoczynku, pacjenci głównie leżący w łóżku, w ciągu 1 roku.
20. Nieprawidłowy odstęp QT skorygowany względem częstości rytmu serca według wzoru Fridericii (QTcF): > 500 ms potwierdzone powtórnym badaniem EKG.
21. Udar (niedokrwienny lub krwotok śródmózgowy) w ciągu 10 dni przed randomizacją lub oczekiwane przeżycie po udarze < 28 dni lub wynik w skali Glasgow 3 bez nadziei na poprawę.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
23. Pacjenci obecnie uczestniczący w innym badaniu z użyciem urządzenia lub leku badawczego lub którzy nie ukończyli takiego badania w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy), lub pacjenci otrzymujący inne środki badawcze.
24. Niezdatność lub niechęć, według opinii Badacza, do przestrzegania całego protokołu badania.