Sikkerheten og effekten av målrettet BCMA In Vivo LV-injeksjon for tilbakevendende eller refraktære autoimmunsykdommer

Inklusjonskriterier:

• 1. Alder ved signering av informert samtykkeerklæring er ≥18 år og ≤65 år;

• 2. For kohort 1: tilbakevendende eller refraktær systemisk lupus erythematosus (alle følgende fire punkter må være oppfylt samtidig)

  1. Diagnostisert med SLE i henhold til 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR reviderte kriterier.
  2. Under screening viser pasienten positive antinukleære antistoffer, og/eller positive anti-ds-DNA-antistoffer, og/eller positive anti-Smith-antistoffer.
  3. Før screening må pasienter ha fått behandling med glukokortikoider kombinert med immundempende midler og/eller biologika i minst 3 måneder, med stabil dose i mer enn 2 uker, og sykdommen forblir aktiv eller pasienten er intolerante overfor medikamentet.
  4. Under screeningsperioden er SLEDAI-2K-scoren ≥8 poeng

• 3. For kohort 2: tilbakevendende eller refraktær IgG4-relatert sykdom (alle tre av følgende kriterier må være oppfylt samtidig)

  1. Oppfyller American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019 klassifiseringskriterier for IgG4-RD.
  2. Pasienter med kliniske manifestasjoner av tilbakevendende eller refraktær IgG4-RD og ineffektiv konvensjonell behandling
  3. Oppfyller den kliniske fenotypen "Mikulicz-system involvering"

• 4. For kohort 3: tilbakevendende eller refraktær systemisk sklerose (alle følgende 5 punkter må være oppfylt samtidig)

  1. Oppfyller 2013 American College of Rheumatology (ACR) og European League Against Rheumatism (EULAR) klassifiseringskriterier for SSc.
  2. Anti-Scl 70-antistoff positivt, eller anti-sentromerproteinantistoff positivt, eller anti-RNA-polymerase III-antistoff positivt
  3. Pasienter med en modifisert Rodnan hudscore (mRSS) på ≥10 ved screening
  4. Før screening må pasienter ha fått behandling med glukokortikoider kombinert med immundempende midler og/eller biologika i minst 3 måneder, med stabil dose i mer enn 2 uker, og sykdommen forblir aktiv eller uutholdelig.

• 5. For kohort 4: tilbakevendende eller refraktær idiopatisk inflammatorisk myopati (alle følgende 5 kriterier må være oppfylt)

  1. Oppfyller 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for inflammatorisk myopati (inkludert dermatomyositt DM, polymyositt PM, anti-syntetase-syndrom ASS, og nekrotiserende myositt NM).
  2. Minst ett myositt-spesifikt antistoff (MSA) eller myositt-assosiert antistoff (MAA) positivt (+ eller over)
  3. Under screeningsperioden oppfyller pasienten 2 av følgende kriterier: PGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm skala); PtGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm skala); HAQ>0,25; en eller flere muskel enzymer er forhøyet (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; helhetlig muskel ekstrinsisk vurdering (MDAAT) ≥2,0cm (VAS-10cm skala)
  4. Etter minst 3 måneders behandling med glukokortikoider og immundempende midler og/eller biologika, med stabile doser i mer enn 2 uker, forblir sykdommen aktiv eller pasienten er intolerante overfor medikamentet.
  5. Aktiv myositt er tilstede i muskelbiopsi eller muskel-MRI under screeningsperioden eller innen de første 6 månedene før screeningsperioden.

• 6. For kohort 5: tilbakevendende eller refraktær AAV (alle tre av følgende betingelser må være oppfylt samtidig)

  1. I henhold til 2022 ACR/EULAR-kriteriene er pasienten diagnostisert med AAV (GPA eller MPA-subtype). I henhold til KDIGO-retningslinjene, etter 3 måneders behandling med glukokortikoider kombinert med immundempende midler som syklofosfamid eller biologika som rituximab, og dosen er stabil i mer enn 2 uker, er sykdommen fortsatt aktiv eller pasienten er intolerante overfor medikamentet;
  2. Pasienten er for tiden eller har vært i løpet av AAV-relaterte antistoffer positive;
  3. Alvorlig sykdom som krever behandling (BVAS-score ≥3,0).
• 7. Ha tilstrekkelig organfunksjon
• 8. Mennesker med fruktbarhet og kvinner i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv prevensjon fra tidspunktet de signerer informert samtykkeerklæring til 1 år etter at studiemedikamentet er gitt. Blod svangerskapstester for kvinner i fruktbar alder må være negative ved screening og før infusjon;
• 9. Forsøkspersonen eller hans/hennes verge samtykker i å delta i denne kliniske studien og signerer informert samtykkeerklæring (ICF), noe som indikerer at han/hun forstår formålet og prosedyrene for denne kliniske studien og er villig til å delta i studien.

Eksklusjonskriterier:

• 1. For kohort 1: tilbakevendende eller refraktær systemisk lupus erythematosus

  1. Forsøkspersoner med ukontrollert lupus krise innen 8 uker før screening ble vurdert av forskeren som uegnet for deltakelse i denne studien.
  2. Før screening, pasienter med klinisk signifikant sentralnervesystem sykdom eller patologiske forandringer ikke forårsaket av lupus, inkludert men ikke begrenset til cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, krampe/krampe, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellaer sykdom, hjerne organisk syndrom, eller psykisk sykdom, bør utelukkes.
• 2. For kohort 3: tilbakevendende eller refraktær systemisk sklerose. Høyrisiko pulmonal arteriell hypertensjon, i henhold til "Risikostratifisering av arteriell pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)" i "Retningslinjer for diagnostisering og behandling av pulmonal arteriell hypertensjon i Kina (2021 Edition)".
• 3. Historie med større organtransplantasjon (som hjerte, lunge, nyre, lever) eller hematopoietisk stamcelle/benmargstransplantasjon.
• 4. Forsøkspersoner med en historie på ≥ Grad 2 blødning innen 30 dager før screening, som vurdert av forskeren, ble ansett som uegnet for inkludering.
• 5. Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 8 uker før infusjon.
• 6. Mottatt enhver behandling ved bruk av vesikulær stomatitt virus G (VSVG) pseudotype virus.
• 7. Forsøkspersonen har en historie eller bevis på selvmordstanker innen 6 måneder før signering av ICF, eller enhver selvmordsatferd innen 12 måneder før signering av ICF, og forskeren mener at det er en betydelig risiko for selvmord.
• 8. Gravide eller ammende kvinner;
• 9. Pasienten har en historie med alvorlig og/eller ukontrollert lever, gastrointestinal, nyre, lunge, kardiovaskulær, psykisk, nevrologisk, eller muskuloskeletal sykdom, hypertensjon, eller enhver annen medisinsk tilstand som, etter forskerens mening, kan påvirke integriteten av pasientens deltakelse i studien, eller kan true forsøkspersonens sikkerhet eller påvirke gyldigheten av studieresultatene.
• 10. Lidd av malign tumor innen 3 år før screening, unntatt følgende forhold: mottatt radikal behandling for malign tumor og hadde ingen kjent aktiv sykdom innen ≥3 år før inkludering; eller hadde fullt behandlet ikke-melanom hudkreft og for tiden hadde ingen bevis på sykdom;
• 11. Mottatt enhver B-celle-depleterende biologisk terapi (f.eks., rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab, etc.) innen 3 måneder før infusjon, med mindre B-celle gjenopprettelse er bevist.
• 12. Mottatt immundempende midler og andre små molekylære legemidler innen 3 dager før infusjon.
• 13. Bruk av andre kliniske forskningslegemidler innen 4 uker før infusjon. Imidlertid, hvis studibehandlingen er ineffektiv eller sykdommen fremskrider under studieperioden, og minst 3 halveringstider har gått før screening, er inkludering tillatt.
• 14. Pasienten har mottatt levende vaksiner eller levende terapeutiske infeksjonspatogener innen 2 uker før infusjon.
• 15. Tilstedeværelsen av kronisk og aktiv hepatitt B (unntatt HBV-DNA-nivåer under 500IU/ml), hepatitt C (HCV), humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, eller syfilis infeksjon;
• 16. Aktiv infeksjon eksisterer, krever intravenøs antibiotikaterapi eller innleggelse;
• 17. Pasienter som har gjennomgått større kirurgi annet enn diagnostikk eller biopsi innen 4 uker før infusjon, eller forventes å gjennomgå større kirurgi under studieperioden; merknad: pasienter som planlegger å gjennomgå kirurgiske prosedyrer under lokalbedøvelse kan delta i studien.

Kyfoplastikk eller vertebroplastikk anses ikke som større kirurgi;

• 18. Tydelig bevis på kardiovaskulær sykdom som følger: a. N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesvikt som III eller IV; c. Pasienter som har mottatt innleggelsesbehandling for ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose, eller som har mottatt perkutan koronar intervensjon og har mottatt den nyeste stentplassering innen 6 måneder, eller som har mottatt koronar arterie bypass grafting innen 6 måneder;
• 19. Personer som har kjente allergier, hypersensitivitetsreaksjoner, intoleranser, eller kontraindikasjoner til enhver komponent av V001-BCMA, eller som tidligere har opplevd alvorlige allergiske reaksjoner.
• 20. De som ble ansett som uegnet for infusjon eller på annen måte uegnet for deltakelse i studien av forskerne.