Bezpieczeństwo i skuteczność celowanej iniekcji dożylnej LV BCMA w nawracających lub opornych chorobach autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

• 1. Wiek w momencie podpisania formularza świadomej zgody wynosi ≥18 lat i ≤65 lat;

• 2. Dla kohorty 1: nawracający lub oporny na leczenie toczeń rumieniowaty układowy (jednocześnie muszą być spełnione wszystkie cztery poniższe punkty)

  1. Rozpoznanie SLE według kryteriów SLICC z 2012 roku lub zrewidowanych kryteriów EULAR/ACR z 2019 roku.
  2. Podczas badań przesiewowych pacjent wykazuje obecność przeciwciał przeciwjądrowych i/lub przeciwciał przeciwko ds-DNA i/lub przeciwciał przeciwko Smith.
  3. Przed badaniami przesiewowymi pacjenci musieli otrzymywać leczenie glikokortykosteroidami w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi i/lub biologicznymi przez co najmniej 3 miesiące, ze stabilną dawką przez ponad 2 tygodnie, a choroba pozostaje aktywna lub pacjent jest nietolerancyjny na leki.
  4. W okresie badań przesiewowych wynik SLEDAI-2K wynosi ≥8 punktów

• 3. Dla kohorty 2: nawracająca lub oporna na leczenie choroba związana z IgG4 (jednocześnie muszą być spełnione wszystkie trzy poniższe kryteria)

  1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology (ACR)/EULAR z 2019 roku dla IgG4-RD.
  2. Pacjenci z objawami klinicznymi nawracającej lub opornej na leczenie IgG4-RD i nieskutecznym leczeniem konwencjonalnym
  3. Spełniać fenotyp kliniczny "zaangażowania układu Mikulicza"

• 4. Dla kohorty 3: nawracająca lub oporna na leczenie twardzina układowa (jednocześnie muszą być spełnione wszystkie 5 poniższych punktów)

  1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (EULAR) z 2013 roku dla SSc.
  2. Obecność przeciwciał anty-Scl 70 lub przeciwciał przeciwko białkom centromerów lub przeciwciał przeciwko polimerazie RNA III
  3. Pacjenci ze zmodyfikowanym wynikiem skóry Rodnana (mRSS) ≥10 podczas badań przesiewowych
  4. Przed badaniami przesiewowymi pacjenci musieli otrzymywać leczenie glikokortykosteroidami w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi i/lub biologicznymi przez co najmniej 3 miesiące, ze stabilną dawką przez ponad 2 tygodnie, a choroba pozostaje aktywna lub jest nietolerancyjna.

• 5. Dla kohorty 4: nawracające lub oporne na leczenie idiopatyczne zapalenie mięśni (muszą być spełnione wszystkie 5 poniższych kryteriów)

  1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2017 roku dla zapalenia mięśni (w tym zapalenie skórno-mięśniowe DM, zapalenie wielomięśniowe PM, zespół anty-syntetazowy ASS i zapalenie mięśni martwicze NM).
  2. Co najmniej jedno przeciwciało swoiste dla zapalenia mięśni (MSA) lub przeciwciało związane z zapaleniem mięśni (MAA) dodatnie (+ lub powyżej)
  3. W okresie badań przesiewowych pacjent spełnia 2 z poniższych kryteriów: PGA(VAS)≥2cm (skala VAS-10cm); PtGA(VAS)≥2cm (skala VAS-10cm); HAQ>0,25; jeden lub więcej enzymów mięśniowych jest podwyższonych (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; ogólna ocena zewnętrzna mięśni (MDAAT) ≥2,0cm (skala VAS-10cm)
  4. Po co najmniej 3 miesiącach leczenia glikokortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi i/lub biologicznymi, ze stabilnymi dawkami przez ponad 2 tygodnie, choroba pozostaje aktywna lub pacjent jest nietolerancyjny na leki.
  5. Obecność aktywnego zapalenia mięśni w biopsji mięśnia lub MRI mięśnia w okresie badań przesiewowych lub w ciągu pierwszych 6 miesięcy przed okresem badań przesiewowych.

• 6. Dla kohorty 5: nawracające lub oporne na leczenie AAV (jednocześnie muszą być spełnione wszystkie trzy poniższe warunki)

  1. Zgodnie z kryteriami ACR/EULAR z 2022 roku, pacjent jest zdiagnozowany z AAV (podtyp GPA lub MPA). Zgodnie z wytycznymi KDIGO, po 3 miesiącach leczenia glikokortykosteroidami w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklofosfamid, lub lekami biologicznymi, takimi jak rytuksymab, i dawka jest stabilna przez ponad 2 tygodnie, choroba nadal jest aktywna lub pacjent jest nietolerancyjny na lek;
  2. Pacjent obecnie lub w przeszłości miał dodatnie przeciwciała związane z AAV;
  3. Cieżka choroba wymagająca leczenia (wynik BVAS ≥3,0).
• 7. Posiadać wystarczającą funkcję narządów
• 8. Mężczyźni zdolni do prokreacji i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 1 roku po podaniu leku badawczego. Testy ciążowe z krwi dla kobiet w wieku rozrodczym muszą być ujemne podczas badań przesiewowych i przed wlewem;
• 9. Badany lub jego opiekun zgadza się na udział w tym badaniu klinicznym i podpisuje formularz świadomej zgody (ICF), wskazując, że rozumie cel i procedury tego badania klinicznego i jest gotów uczestniczyć w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Dla kohorty 1: nawracający lub oporny na leczenie toczeń rumieniowaty układowy

  1. Badani z niekontrolowanym kryzysem toczniowym w ciągu 8 tygodni przed badaniami przesiewowymi zostali ocenieni przez badacza jako nieodpowiedni do udziału w tym badaniu.
  2. Przed badaniami przesiewowymi należy wykluczyć pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego lub zmianami patologicznymi nie spowodowanymi przez toczeń, w tym, ale nie ograniczając się do: udaru mózgu, tętniaka, padaczki, drgawek/drgawek, afazji, udaru, ciężkiego urazu mózgu, demencji, choroby Parkinsona, choroby móżdżku, zespołu organicznego mózgu lub choroby psychicznej.
• 2. Dla kohorty 3: nawracająca lub oporna na leczenie twardzina układowa. Wysokie ryzyko nadciśnienia płucnego tętniczego, zgodnie z "Stratyfikacją ryzyka nadciśnienia tętniczego płucnego (PAH)" w "Wytycznych dotyczących diagnozowania i leczenia nadciśnienia tętniczego płucnego w Chinach (wydanie 2021)".
• 3. Historia przeszczepu głównych narządów (takich jak serce, płuca, nerki, wątroba) lub przeszczepu komórek macierzystych szpiku kostnego/szpiku kostnego.
• 4. Badani z historią krwawienia ≥ stopnia 2 w ciągu 30 dni przed badaniami przesiewowymi, według oceny badacza, zostali uznani za nieodpowiednich do rekrutacji.
• 5. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 8 tygodni przed wlewem.
• 6. Otrzymanie jakiegokolwiek leczenia z wykorzystaniem wirusa pseudotypowego pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej G (VSVG).
• 7. Badany ma historię lub dowody myśli samobójczych w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF lub jakiekolwiek zachowanie samobójcze w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF, a badacz uważa, że istnieje znaczne ryzyko samobójstwa.
• 8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• 9. Pacjent ma historię ciężkich i/lub niekontrolowanych chorób wątroby, przewodu pokarmowego, nerek, płuc, układu sercowo-naczyniowego, psychicznych, neurologicznych lub mięśniowo-szkieletowych, nadciśnienia lub jakiegokolwiek innego stanu medycznego, który, zdaniem badacza, może wpłynąć na integralność udziału pacjenta w badaniu lub może zagrażać bezpieczeństwu badanego lub wpłynąć na ważność wyników badania.
• 10. Choroba na nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed badaniami przesiewowymi, z wyjątkiem następujących warunków: otrzymał radykalne leczenie nowotworu złośliwego i nie miał znanej aktywnej choroby w ciągu ≥3 lat przed rekrutacją; lub miał w pełni leczony nieczerniakowy nowotwór skóry i obecnie nie ma dowodów na chorobę;
• 11. Otrzymanie jakiejkolwiek biologicznej terapii deplecyjnej limfocytów B (np. rytuksymab, okrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab itp.) w ciągu 3 miesięcy przed wlewem, chyba że udowodniono odzyskanie limfocytów B.
• 12. Otrzymanie leków immunosupresyjnych i innych małych cząsteczek w ciągu 3 dni przed wlewem.
• 13. Stosowanie jakichkolwiek innych leków badawczych klinicznych w ciągu 4 tygodni przed wlewem. Jednakże, jeśli leczenie badawcze jest nieskuteczne lub choroba postępuje w trakcie badania, a przed badaniami przesiewowymi minęło co najmniej 3 okresy półtrwania, dopuszcza się rekrutację.
• 14. Pacjent otrzymał żywe szczepionki lub żywe terapeutyczne patogeny zakaźne w ciągu 2 tygodni przed wlewem.
• 15. Obecność przewlekłego i aktywnego zapalenia wątroby typu B (z wyłączeniem poziomów HBV-DNA poniżej 500IU/ml), zapalenia wątroby typu C (HCV), zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zakażenia kiłą;
• 16. Istnieje aktywne zakażenie, wymagające dożylnej antybiotykoterapii lub hospitalizacji;
• 17. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację inną niż diagnostyczna lub biopsja w ciągu 4 tygodni przed wlewem, lub u których oczekuje się poważnej operacji w trakcie badania; uwaga: pacjenci, którzy planują poddać się zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu miejscowym, mogą uczestniczyć w badaniu.

Kifoplastyka lub wertebroplastyka nie są uważane za poważne operacje;

• 18. Wyraźne dowody choroby układu sercowo-naczyniowego, jak następuje: a. N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. Klasyfikacja niewydolności serca według New York Heart Association (NYHA) jako III lub IV; c. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie szpitalne z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, lub którzy otrzymali przezskórną interwencję wieńcową i otrzymali najnowsze umieszczenie stentu w ciągu 6 miesięcy, lub którzy otrzymali pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy;
• 19. Osoby, które mają znane alergie, reakcje nadwrażliwości, nietolerancje lub przeciwwskazania do jakiegokolwiek składnika V001-BCMA, lub które wcześniej doświadczyły ciężkich reakcji alergicznych.
• 20. Osoby, które zostały uznane przez badaczy za nieodpowiednie do wlewu lub w inny sposób nieodpowiednie do udziału w badaniu.