la Seguridad y Eficacia de la Inyección In Vivo LV Dirigida a BCMA para Enfermedades Autoinmunes Recurrentes o Refractarias

Criterios de inclusión:

• 1. La edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado es ≥18 años y ≤65 años;

• 2. Para la cohorte 1: lupus eritematoso sistémico recurrente o refractario (deben cumplirse simultáneamente los siguientes cuatro puntos)

  1. Diagnóstico de LES según los criterios revisados de SLICC de 2012 o EULAR/ACR de 2019.
  2. Durante el cribado, el paciente presenta anticuerpos antinucleares positivos, y/o anticuerpos anti-ADN de doble cadena positivos, y/o anticuerpos anti-Smith positivos.
  3. Antes del cribado, los pacientes deben haber recibido tratamiento con glucocorticoides combinados con inmunosupresores y/o biológicos durante al menos 3 meses, con una dosis estable durante más de 2 semanas, y la enfermedad permanece activa o el paciente es intolerante al medicamento.
  4. Durante el período de cribado, la puntuación SLEDAI-2K es ≥8 puntos.

• 3. Para la cohorte 2: enfermedad relacionada con IgG4 recurrente o refractaria (deben cumplirse simultáneamente los tres criterios siguientes)

  1. Cumplir los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR)/EULAR 2019 para la enfermedad relacionada con IgG4.
  2. Pacientes con manifestaciones clínicas de enfermedad relacionada con IgG4 recurrente o refractaria y tratamiento convencional ineficaz.
  3. Cumplir el fenotipo clínico de "afectación del sistema de Mikulicz".

• 4. Para la cohorte 3: esclerosis sistémica recidivante o refractaria (deben cumplirse simultáneamente los siguientes 5 puntos)

  1. Cumplir los criterios de clasificación de esclerosis sistémica del Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) de 2013.
  2. Positividad de anticuerpos anti-Scl 70, o positividad de anticuerpos anticentrómero, o positividad de anticuerpos anti-ARN polimerasa III.
  3. Pacientes con una puntuación de piel modificada de Rodnan (mRSS) de ≥10 en el cribado.
  4. Antes del cribado, los pacientes deben haber recibido tratamiento con glucocorticoides combinados con inmunosupresores y/o biológicos durante al menos 3 meses, con una dosis estable durante más de 2 semanas, y la enfermedad permanece activa o intolerable.

• 5. Para la cohorte 4: miositis inflamatorias idiopáticas recidivantes o refractarias (deben cumplirse los siguientes 5 criterios)

  1. Cumplir los criterios de clasificación EULAR/ACR 2017 para miositis inflamatorias (incluyendo dermatomiositis DM, polimiositis PM, síndrome antisintetasa ASS y miositis necrotizante NM).
  2. Al menos un anticuerpo específico de miositis (MSA) o anticuerpo asociado a miositis (MAA) positivo (+ o superior).
  3. Durante el período de cribado, el paciente cumple 2 de los siguientes criterios: PGA(EVA)≥2cm (escala EVA-10cm); PtGA(EVA)≥2cm (escala EVA-10cm); HAQ>0,25; una o más enzimas musculares elevadas (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×LSN; evaluación extrínseca muscular global (MDAAT) ≥2,0cm (escala EVA-10cm).
  4. Después de al menos 3 meses de tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores y/o biológicos, con dosis estables durante más de 2 semanas, la enfermedad permanece activa o el paciente es intolerante al medicamento.
  5. Presencia de miositis activa en biopsia muscular o resonancia magnética muscular durante el período de cribado o dentro de los primeros 6 meses anteriores al período de cribado.

• 6. Para la cohorte 5: vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (AAV) recidivante o refractaria (deben cumplirse simultáneamente las tres condiciones siguientes)

  1. Según los criterios ACR/EULAR 2022, el paciente es diagnosticado de AAV (subtipo GPA o MPA). Según las directrices KDIGO, después de 3 meses de tratamiento con glucocorticoides combinados con inmunosupresores como ciclofosfamida o biológicos como rituximab, y la dosis es estable durante más de 2 semanas, la enfermedad sigue activa o el paciente es intolerante al fármaco;
  2. El paciente está actualmente o ha estado en el curso de anticuerpos relacionados con AAV positivos;
  3. Enfermedad grave que requiere tratamiento (puntuación BVAS ≥3,0).
• 7. Poseer función orgánica suficiente.
• 8. Hombres con fertilidad y mujeres en edad fértil deben acordar usar anticoncepción efectiva desde el momento en que firmen el formulario de consentimiento informado hasta 1 año después de la administración del fármaco del estudio. Las pruebas de embarazo en sangre para mujeres en edad fértil deben ser negativas en el cribado y antes de la infusión;
• 9. El sujeto o su tutor acepta participar en este estudio clínico y firma el formulario de consentimiento informado (FCI), indicando que comprende el propósito y procedimientos de este estudio clínico y está dispuesto a participar en el estudio.

Criterios de exclusión:

• 1. Para la cohorte 1: lupus eritematoso sistémico recidivante o refractario

  1. Sujetos con crisis lúpica no controlada dentro de las 8 semanas previas al cribado fueron evaluados por el investigador como no aptos para participar en este estudio.
  2. Antes del cribado, deben excluirse pacientes con enfermedades o cambios patológicos clínicamente significativos del sistema nervioso central no causados por lupus, incluyendo pero no limitado a accidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsión/ataque, afasia, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral o enfermedad mental.
• 2. Para la cohorte 3: esclerosis sistémica recidivante o refractaria. Hipertensión arterial pulmonar de alto riesgo, según la "Estratificación de riesgo de hipertensión arterial pulmonar (HAP)" en las "Guías para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en China (edición 2021)".
• 3. Antecedentes de trasplante de órgano mayor (como corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea.
• 4. Sujetos con antecedentes de hemorragia de grado ≥2 dentro de los 30 días previos al cribado, según evaluación del investigador, fueron considerados no aptos para la inscripción.
• 5. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 8 semanas previas a la infusión.
• 6. Haber recibido cualquier tratamiento utilizando virus pseudotipo de estomatitis vesicular G (VSVG).
• 7. El sujeto tiene antecedentes o evidencia de pensamientos suicidas dentro de los 6 meses previos a firmar el FCI, o cualquier comportamiento suicida dentro de los 12 meses previos a firmar el FCI, y el investigador cree que existe un riesgo significativo de suicidio.
• 8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• 9. El paciente tiene antecedentes de enfermedades hepáticas, gastrointestinales, renales, pulmonares, cardiovasculares, psiquiátricas, neurológicas o musculoesqueléticas graves y/o no controladas, hipertensión, o cualquier otra condición médica que, en opinión del investigador, pueda afectar la integridad de la participación del paciente en el estudio, o pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o afectar la validez de los resultados del estudio.
• 10. Haber padecido tumor maligno dentro de los 3 años previos al cribado, excepto las siguientes condiciones: recibió tratamiento radical para tumor maligno y no tuvo enfermedad activa conocida dentro de ≥3 años antes de la inscripción; o tuvo cáncer de piel no melanoma completamente tratado y actualmente no tiene evidencia de enfermedad;
• 11. Haber recibido cualquier terapia biológica deplecionadora de células B (por ejemplo, rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab, etc.) dentro de los 3 meses previos a la infusión, a menos que se demuestre recuperación de células B.
• 12. Haber recibido inmunosupresores y otros fármacos de molécula pequeña dentro de los 3 días previos a la infusión.
• 13. Uso de cualquier otro fármaco de investigación clínica dentro de las 4 semanas previas a la infusión. Sin embargo, si el tratamiento del estudio es ineficaz o la enfermedad progresa durante el período de estudio, y han transcurrido al menos 3 vidas medias antes del cribado, se permite la inscripción.
• 14. El paciente ha recibido vacunas vivas o patógenos infecciosos terapéuticos vivos dentro de las 2 semanas previas a la infusión.
• 15. La presencia de hepatitis B crónica y activa (excluyendo niveles de ADN-VHB por debajo de 500 UI/ml), hepatitis C (VHC), infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por sífilis;
• 16. Existe infección activa, que requiere terapia antibiótica intravenosa u hospitalización;
• 17. Pacientes que se han sometido a cirugía mayor distinta de diagnóstico o biopsia dentro de las 4 semanas previas a la infusión, o se espera que se sometan a cirugía mayor durante el período de estudio; nota: pacientes que planean someterse a procedimientos quirúrgicos bajo anestesia local pueden participar en el estudio.

Cifoplastia o vertebroplastia no se consideran cirugía mayor;

• 18. Evidencia evidente de enfermedad cardiovascular como sigue: a. Péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) > 8500 ng/L; b. Clasificación de insuficiencia cardíaca de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) como III o IV; c. Pacientes que han recibido tratamiento hospitalario por angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, o que han recibido intervención coronaria percutánea y han recibido la última colocación de stent dentro de los 6 meses, o que han recibido cirugía de bypass coronario dentro de los 6 meses;
• 19. Individuos que tienen alergias conocidas, reacciones de hipersensibilidad, intolerancias o contraindicaciones a cualquier componente de V001-BCMA, o que han experimentado previamente reacciones alérgicas graves.
• 20. Aquellos que fueron considerados no aptos para la infusión o de otra manera no aptos para participar en el estudio por los investigadores.