Bezpečnost a účinnost cílené in vivo LV injekce BCMA pro recidivující nebo refrakterní autoimunitní onemocnění

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk v době podepsání informovaného souhlasu je ≥18 let a ≤65 let;

• 2. Pro kohortu 1: recidivující nebo refrakterní systémový lupus erythematodes (musí být splněny současně všechny následující čtyři body)

  1. Diagnostikován SLE podle revidovaných kritérií SLICC z roku 2012 nebo EULAR/ACR z roku 2019.
  2. Během screeningu má pacient pozitivní antinukleární protilátky, a/nebo pozitivní anti-ds-DNA protilátky, a/nebo pozitivní anti-Smithovy protilátky.
  3. Před screeningem museli pacienti absolvovat léčbu glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy a/nebo biologiky po dobu alespoň 3 měsíců, se stabilní dávkou déle než 2 týdny, a onemocnění zůstává aktivní nebo pacient je k léčbě intoleranční.
  4. Během screeningového období je skóre SLEDAI-2K ≥8 bodů

• 3. Pro kohortu 2: recidivující nebo refrakterní IgG4 asociované onemocnění (musí být současně splněna všechna tři následující kritéria)

  1. Splňovat klasifikační kritéria American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2019 pro IgG4-RD.
  2. Pacienti s klinickými projevy recidivujícího nebo refrakterního IgG4-RD a neúčinnou konvenční léčbou
  3. Splňovat klinický fenotyp "postižení Mikulicz-systému"

• 4. Pro kohortu 3: relabující nebo refrakterní systémová skleróza (musí být současně splněno všech následujících 5 bodů)

  1. Splňovat klasifikační kritéria American College of Rheumatology (ACR) a European League Against Rheumatism (EULAR) pro SSc z roku 2013.
  2. Pozitivita protilátek anti-Scl 70, nebo pozitivita protilátek proti centromerovým proteinům, nebo pozitivita protilátek anti-RNA polymeráza III
  3. Pacienti s modifikovaným Rodnanovým kožním skóre (mRSS) ≥10 při screeningu
  4. Před screeningem museli pacienti absolvovat léčbu glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy a/nebo biologiky po dobu alespoň 3 měsíců, se stabilní dávkou déle než 2 týdny, a onemocnění zůstává aktivní nebo je intolerabilní.

• 5. Pro kohortu 4: relabující nebo refrakterní idiopatické zánětlivé myopatie (musí být splněna všechna následující 5 kritérií)

  1. Splňovat klasifikační kritéria EULAR/ACR z roku 2017 pro zánětlivé myopatie (včetně dermatomyozitidy DM, polymyozitidy PM, antisyntetázového syndromu ASS a nekrotizující myozitidy NM).
  2. Alespoň jedna myozitida specifická protilátka (MSA) nebo myozitida asociovaná protilátka (MAA) pozitivní (+ nebo výše)
  3. Během screeningového období pacient splňuje 2 z následujících kritérií: PGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm škála); PtGA(VAS)≥2cm (VAS-10cm škála); HAQ>0,25; jedna nebo více svalových enzymů je zvýšena (CK, LDH, AST, ALT) ≥1,5×ULN; celkové hodnocení svalové extrinzicity (MDAAT) ≥2,0cm (VAS-10cm škála)
  4. Po alespoň 3 měsících léčby glukokortikoidy a imunosupresivy a/nebo biologiky, se stabilními dávkami déle než 2 týdny, onemocnění zůstává aktivní nebo pacient je k léčbě intoleranční.
  5. Během screeningového období nebo v prvních 6 měsících před screeningovým obdobím je přítomna aktivní myozitida v biopsii svalu nebo na magnetické rezonanci svalů.

• 6. Pro kohortu 5: relabující nebo refrakterní AAV (musí být současně splněny všechny tři následující podmínky)

  1. Podle kritérií ACR/EULAR z roku 2022 je pacientovi diagnostikována AAV (subtyp GPA nebo MPA). Podle pokynů KDIGO, po 3 měsících léčby glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy, jako je cyklofosfamid, nebo biologiky, jako je rituximab, a dávka je stabilní déle než 2 týdny, onemocnění stále zůstává aktivní nebo pacient je k léku intoleranční;
  2. Pacient je aktuálně nebo byl v průběhu AAV s pozitivitou příslušných protilátek;
  3. Těžké onemocnění vyžadující léčbu (skóre BVAS ≥3,0).
• 7. Mít dostatečnou funkci orgánů
• 8. Muži s plodností a ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od podepsání informovaného souhlasu až do 1 roku po podání studijního léku. Krevní těhotenské testy u žen v reprodukčním věku musí být při screeningu a před infuzí negativní;
• 9. Subjekt nebo jeho/její zákonný zástupce souhlasí s účastí v této klinické studii a podepisuje informovaný souhlas (ICF), což znamená, že rozumí účelu a postupům této klinické studie a je ochoten se studie zúčastnit.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Pro kohortu 1: relabující nebo refrakterní systémový lupus erythematodes

  1. Subjekty s nekontrolovanou lupusovou krizí do 8 týdnů před screeningem byly hodnoceny výzkumníkem jako nevhodné pro účast v této studii.
  2. Před screeningem by měli být vyloučeni pacienti s klinicky významnými onemocněními nebo patologickými změnami centrálního nervového systému nezpůsobenými lupusem, včetně, ale ne omezeno na, cévní mozkovou příhodu, aneuryzma, epilepsii, křeče/záchvaty, afázii, mrtvici, těžké poškození mozku, demenci, Parkinsonovu chorobu, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom nebo duševní onemocnění.
• 2. Pro kohortu 3: relabující nebo refrakterní systémová skleróza. Vysoké riziko plicní arteriální hypertenze, podle "Stratifikace rizika arteriální plicní hypertenze (PAH)" v "Pokynech pro diagnostiku a léčbu plicní arteriální hypertenze v Číně (vydání 2021)".
• 3. Historie transplantace hlavních orgánů (jako je srdce, plíce, ledviny, játra) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně.
• 4. Subjekty s anamnézou krvácení ≥ Stupně 2 do 30 dnů před screeningem, podle hodnocení výzkumníka, byly považovány za nevhodné pro zařazení.
• 5. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 8 týdnů před infuzí.
• 6. Podstoupení jakékoli léčby s použitím pseudotypového viru vezikulární stomatitidy G (VSVG).
• 7. Subjekt má anamnézu nebo důkazy o sebevražedných myšlenkách do 6 měsíců před podepsáním ICF, nebo jakékoli sebevražedné chování do 12 měsíců před podepsáním ICF, a výzkumník se domnívá, že existuje významné riziko sebevraždy.
• 8. Těhotné nebo kojící ženy;
• 9. Pacient má anamnézu závažných a/nebo nekontrolovaných onemocnění jater, gastrointestinálního traktu, ledvin, plic, kardiovaskulárních onemocnění, psychiatrických, neurologických nebo muskuloskeletálních onemocnění, hypertenze nebo jakéhokoli jiného zdravotního stavu, který podle názoru výzkumníka může ovlivnit integritu účasti pacienta ve studii, nebo může ohrozit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit platnost výsledků studie.
• 10. Onemocnění maligním nádorem do 3 let před screeningem, s výjimkou následujících stavů: podstoupil radikální léčbu maligního nádoru a neměl známé aktivní onemocnění do ≥3 let před zařazením; nebo měl plně léčený nemelanomový kožní karcinom a aktuálně nemá důkazy o onemocnění;
• 11. Podstoupení jakékoli B-buněčné depleční biologické terapie (např. rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab atd.) do 3 měsíců před infuzí, pokud není prokázána obnova B-buněk.
• 12. Podstoupení imunosupresiv a dalších malých molekulárních léků do 3 dnů před infuzí.
• 13. Použití jakýchkoli jiných klinicky výzkumných léků do 4 týdnů před infuzí. Pokud však studijní léčba je neúčinná nebo onemocnění během studijního období progreduje, a před screeningem uplynulo alespoň 3 poločasy, je zařazení povoleno.
• 14. Pacient podstoupil živé vakcíny nebo živé terapeutické infekční patogeny do 2 týdnů před infuzí.
• 15. Přítomnost chronické a aktivní hepatitidy B (s výjimkou hladin HBV-DNA pod 500IU/ml), hepatitidy C (HCV), infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo infekce syfilis;
• 16. Existuje aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotickou terapii nebo hospitalizaci;
• 17. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci kromě diagnostiky nebo biopsie do 4 týdnů před infuzí, nebo u kterých se očekává velká operace během studijního období; poznámka: pacienti, kteří plánují chirurgické zákroky v lokální anestezii, se mohou studie zúčastnit.

Kyfoplastika nebo vertebroplastika se nepovažují za velkou operaci;

• 18. Zjevné důkazy kardiovaskulárního onemocnění následovně: a. N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid (NT-proBNP) > 8500ng/L; b. Klasifikace srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA) jako III nebo IV; c. Pacienti, kteří podstoupili hospitalizační léčbu pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před první dávkou, nebo kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci a nejnovější stentování do 6 měsíců, nebo kteří podstoupili koronární bypass do 6 měsíců;
• 19. Jedinci, kteří mají známé alergie, přecitlivělé reakce, intolerance nebo kontraindikace na jakoukoli složku V001-BCMA, nebo kteří dříve zažili závažné alergické reakce.
• 20. Ti, kteří byli výzkumníky považováni za nevhodné pro infuzi nebo jinak nevhodné pro účast ve studii.