Безопасность и эффективность таргетного BCMA in vivo LV-инъекции при рецидивирующих или рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

• 1. Возраст на момент подписания формы информированного согласия составляет ≥18 лет и ≤65 лет;

• 2. Для когорты 1: рецидивирующая или рефрактерная системная красная волчанка (должны одновременно выполняться все следующие четыре пункта)

  1. Диагноз СКВ согласно пересмотренным критериям SLICC 2012 года или EULAR/ACR 2019 года.
  2. Во время скрининга у пациента выявляются положительные антинуклеарные антитела, и/или положительные антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA), и/или положительные антитела к Смиту.
  3. Перед скринингом пациенты должны получать лечение глюкокортикоидами в комбинации с иммуносупрессантами и/или биологическими препаратами не менее 3 месяцев, со стабильной дозой более 2 недель, при этом заболевание остается активным или пациент имеет непереносимость препарата.
  4. В период скрининга оценка по шкале SLEDAI-2K составляет ≥8 баллов.

• 3. Для когорты 2: рецидивирующее или рефрактерное IgG4-ассоциированное заболевание (должны одновременно выполняться все три следующих критерия)

  1. Соответствовать классификационным критериям Американского колледжа ревматологии (ACR)/EULAR 2019 года для IgG4-РЗ.
  2. Пациенты с клиническими проявлениями рецидивирующего или рефрактерного IgG4-РЗ и неэффективностью стандартного лечения.
  3. Соответствовать клиническому фенотипу «поражение по типу болезни Микулича-системное вовлечение».

• 4. Для когорты 3: рецидивирующий или рефрактерный системный склероз (должны одновременно выполняться все следующие 5 пунктов)

  1. Соответствовать классификационным критериям Американского колледжа ревматологии (ACR) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2013 года для ССД.
  2. Положительные антитела к Scl-70, или положительные антицентромерные антитела, или положительные антитела к РНК-полимеразе III.
  3. Пациенты с модифицированной оценкой кожного склероза по Роднану (mRSS) ≥10 при скрининге.
  4. Перед скринингом пациенты должны получать лечение глюкокортикоидами в комбинации с иммуносупрессантами и/или биологическими препаратами не менее 3 месяцев, со стабильной дозой более 2 недель, при этом заболевание остается активным или непереносимым.

• 5. Для когорты 4: рецидивирующие или рефрактерные идиопатические воспалительные миопатии (должны выполняться все следующие 5 критериев)

  1. Соответствовать классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года для воспалительных миопатий (включая дерматомиозит ДМ, полимиозит ПМ, антисинтетазный синдром АСС и некротизирующий миозит НМ).
  2. По крайней мере одно миозит-специфическое антитело (MSA) или миозит-ассоциированное антитело (MAA) положительно (+ или выше).
  3. В период скрининга пациент соответствует 2 из следующих критериев: PGA(VAS)≥2 см (шкала VAS-10см); PtGA(VAS)≥2 см (шкала VAS-10см); HAQ>0,25; один или несколько мышечных ферментов повышены (КК, ЛДГ, АСТ, АЛТ) ≥1,5×ВГН; общая оценка внешних мышц (MDAAT) ≥2,0 см (шкала VAS-10см).
  4. После не менее 3 месяцев лечения глюкокортикоидами и иммуносупрессантами и/или биологическими препаратами, со стабильными дозами более 2 недель, заболевание остается активным или пациент имеет непереносимость препарата.
  5. Присутствие активного миозита в биопсии мышцы или МРТ мышц в период скрининга или в течение первых 6 месяцев до периода скрининга.

• 6. Для когорты 5: рецидивирующий или рефрактерный ААВ (должны одновременно выполняться все три следующих условия)

  1. Согласно критериям ACR/EULAR 2022 года, пациенту диагностирован ААВ (подтип ГПА или МПА). Согласно рекомендациям KDIGO, после 3 месяцев лечения глюкокортикоидами в комбинации с иммуносупрессантами, такими как циклофосфамид, или биологическими препаратами, такими как ритуксимаб, и при стабильной дозе более 2 недель, заболевание остается активным или пациент имеет непереносимость препарата.
  2. В настоящее время или ранее у пациента были положительные антитела, связанные с ААВ.
  3. Тяжелое заболевание, требующее лечения (оценка по шкале BVAS ≥3,0).
• 7. Обладать достаточной функцией органов.
• 8. Мужчины с фертильностью и женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с момента подписания формы информированного согласия до 1 года после введения исследуемого препарата. Анализы крови на беременность для женщин детородного возраста должны быть отрицательными при скрининге и перед инфузией.
• 9. Субъект или его/ее опекун соглашается участвовать в данном клиническом исследовании и подписывает форму информированного согласия (ИС), указывая, что он/она понимает цели и процедуры данного клинического исследования и готов участвовать в исследовании.

Критерии исключения:

• 1. Для когорты 1: рецидивирующая или рефрактерная системная красная волчанка

  1. Субъекты с неконтролируемым волчаночным кризом в течение 8 недель до скрининга были оценены исследователем как непригодные для участия в данном исследовании.
  2. Перед скринингом пациенты с клинически значимыми заболеваниями центральной нервной системы или патологическими изменениями, не вызванными волчанкой, включая, но не ограничиваясь, цереброваскулярным инсультом, аневризмой, эпилепсией, судорогами/конвульсиями, афазией, инсультом, тяжелой черепно-мозговой травмой, деменцией, болезнью Паркинсона, заболеваниями мозжечка, органическим синдромом мозга или психическими заболеваниями, должны быть исключены.
• 2. Для когорты 3: рецидивирующий или рефрактерный системный склероз. Высокий риск легочной артериальной гипертензии, согласно «Стратификации риска артериальной легочной гипертензии (ЛАГ)» в «Руководстве по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии в Китае (издание 2021 года)».
• 3. Анамнез трансплантации основных органов (таких как сердце, легкие, почки, печень) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга.
• 4. Субъекты с анамнезом кровотечения ≥2 степени в течение 30 дней до скрининга, по оценке исследователя, были сочтены непригодными для включения.
• 5. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 8 недель до инфузии.
• 6. Получали любое лечение с использованием псевдовируса с гликопротеином G вируса везикулярного стоматита (VSVG).
• 7. У субъекта есть анамнез или свидетельства суицидальных мыслей в течение 6 месяцев до подписания ИС, или любое суицидальное поведение в течение 12 месяцев до подписания ИС, и исследователь считает, что существует значительный риск суицида.
• 8. Беременные или кормящие женщины.
• 9. У пациента есть анамнез тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний печени, желудочно-кишечного тракта, почек, легких, сердечно-сосудистых, психических, неврологических или костно-мышечных заболеваний, гипертонии или любых других медицинских состояний, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на целостность участия пациента в исследовании или могут подвергнуть опасности безопасность субъекта или повлиять на достоверность результатов исследования.
• 10. Страдали от злокачественной опухоли в течение 3 лет до скрининга, за исключением следующих случаев: получали радикальное лечение по поводу злокачественной опухоли и не имели известного активного заболевания в течение ≥3 лет до включения; или имели полностью излеченный немеланомный рак кожи и в настоящее время не имели признаков заболевания.
• 11. Получали любую биологическую терапию, истощающую В-клетки (например, ритуксимаб, окрелизумаб, обинутузумаб, офатумумаб, инебилизумаб и т.д.) в течение 3 месяцев до инфузии, если не доказано восстановление В-клеток.
• 12. Получали иммуносупрессанты и другие малые молекулы в течение 3 дней до инфузии.
• 13. Использование любых других клинических исследовательских препаратов в течение 4 недель до инфузии. Однако, если исследуемое лечение неэффективно или заболевание прогрессирует в течение периода исследования, и до скрининга прошло не менее 3 периодов полувыведения, включение разрешено.
• 14. Пациент получал живые вакцины или живые терапевтические инфекционные патогены в течение 2 недель до инфузии.
• 15. Наличие хронического и активного гепатита В (за исключением уровня ДНК HBV ниже 500 МЕ/мл), гепатита С (HCV), инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекции сифилиса.
• 16. Существует активная инфекция, требующая внутривенной антибиотикотерапии или госпитализации.
• 17. Пациенты, перенесшие крупную хирургическую операцию, кроме диагностической или биопсии, в течение 4 недель до инфузии, или ожидающие крупную хирургическую операцию в течение периода исследования; примечание: пациенты, планирующие хирургические процедуры под местной анестезией, могут участвовать в исследовании.

Кифопластика или вертебропластика не считаются крупной хирургической операцией.

• 18. Явные свидетельства сердечно-сосудистого заболевания, как указано ниже: a. N-концевой пропептид натрийуретического гормона типа B (NT-proBNP) > 8500 нг/л; b. Классификация сердечной недостаточности по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) как III или IV; c. Пациенты, которые получали стационарное лечение по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы, или которые перенесли чрескожное коронарное вмешательство и получили последнее стентирование в течение 6 месяцев, или которые перенесли аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев.
• 19. Лица, у которых известны аллергии, реакции гиперчувствительности, непереносимость или противопоказания к любому компоненту V001-BCMA, или которые ранее испытывали тяжелые аллергические реакции.
• 20. Те, кто был признан исследователями непригодным для инфузии или иным образом непригодным для участия в исследовании.